Biomarkerová studie Palbociklib + Fulvestrant pro druhou a třetí linii postmenopauzálních žen s hr+/her2- pokročilou rakovinou prsu (PALPETBIO)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve věku 18 let nebo starší, které jsou buď:

   • Postmenopauzální, jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:
   • Věk > 60 let;
   • Věk <60 let a ukončení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; a hladina sérového estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v rámci laboratorního referenčního rozmezí pro ženy po menopauze;
   • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie;
   • Lékařsky potvrzené selhání vaječníků.
2. Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza karcinomu prsu s průkazem metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, která není vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
3. Dokumentace ER-pozitivního a/nebo PR-pozitivního tumoru (>10 % pozitivně obarvených buněk) na základě nejnovější biopsie tumoru za použití testu v souladu s místními standardy.

4. Dokumentovaný HER2-negativní nádor na základě lokálního testování na nejnovější biopsii nádoru:

   HER2-negativní tumor je určen jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo negativní in situ hybridizací (FISH/CISH/SISH) definovanou jako poměr HER2/CEP17 <2 nebo pro hodnocení pomocí jedné sondy počet kopií HER2 <4.

5. Pacienti musí pro předchozí léčbu splňovat následující kritéria:

   • Progrese během nebo do 1 měsíce po ukončení předchozí terapie inhibitorem aromatázy u pokročilého/metastatického karcinomu prsu v postmenopauzálním období.
   • Jedna předchozí linie chemoterapie pro pokročilé/metastatické onemocnění je povolena vedle endokrinní terapie jako udržovací terapie.
   • Endokrinní terapie je nejnovější léčbou.
   • Pacienti mohli být léčeni přípravkem EVEROLIMUS
6. S výjimkou případů, kdy to zakazují místní předpisy, musí všichni pacienti souhlasit s tím, že poskytnou a budou mít k dispozici biopsii tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) odebranou v době prezentace s recidivujícím nebo metastatickým onemocněním. Biopsie zmrazené de novo tkáně je vyžadována při zařazení a progresi viscerální, kožní nebo lymfatické léze

7. Pacient musí mít měřitelné léze (podle RECIST 1.1)

   • Pacienti s pouze osteoblastickými kostními lézemi nejsou vhodní

8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Pacienti musí být léčeni kombinací palbociclib+fulvestrant podle jejich souhrnu údajů o přípravku (SmPC) popsaného níže pro připomenutí:

   Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

   • ANC >1 500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Krevní destičky >100 000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobin > 9 g/dl (90 g/l);
   • Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu > 60 ml/min podle výpočtu za použití standardní metody pro danou instituci;
   • Celkový sérový bilirubin <1,5 x ULN (<3 ULN v případě Gilbertovy choroby);
   • AST a/nebo ALT <3 x ULN (<5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   • Alkalická fosfatáza < 2,5 x ULN (< 5 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy).
10. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň <1 (kromě alopecie).
11. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech příslušných aspektech studie.
12. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
13. Pacienti hrazení ze zdravotního pojištění

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem cyklin-dependentní kinázy (CDK) nebo fulvestrantem nebude povolena. Předchozí léčba Everolimusem bude povolena.
2. Pacienti s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi (včetně pacientů s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než 50% postižením jater).
3. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou vhodní, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou klinicky stabilní bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením.
4. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 3 let před zařazením, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.

5. Pacient s alespoň jedním kritériem pro nepřijímání palbociklibu a/nebo fulvestrantu popsaného níže jako připomenutí:

   • současné užívání potravin nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, léků známých jako silné induktory CYP3A4 a léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
   • velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radioterapie, jakákoliv hodnocená činidla nebo jiná protinádorová terapie během 2 týdnů před zařazením. Pacienti, kteří předtím podstoupili radioterapii > 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí nezávisle na tom, kdy byla podána.
   • QTc interval >480 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
   • do 6 měsíců od zařazení: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupně <2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodného ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie.
   • porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci palbociklibu, jako je anamnéza GI operace s může vést ke slepým střevním kličkám a pacientům s klinicky významnou gastroparézou, syndromem krátkého střeva, nevyřešenou nevolností, zvracením, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo průjem stupně CTCAE >1.
   • předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.
   • známé abnormality v koagulaci, jako je krvácivá diatéza nebo léčba antikoagulancii vylučující intramuskulární injekce fulvestrantu.
   • známá nebo možná hypersenzitivita na fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku palbociklibu.
   • známá infekce virem lidské imunodeficience.
6. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním palbociklibu + fulvestrantu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího, by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
7. Pacienti, kteří jsou zaměstnanci pracoviště přímo zapojeni do provádění studie, a jejich rodinní příslušníci, zaměstnanci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci společnosti Pfizer přímo zapojeni do provádění studie.
8. Účast na dalších studiích zahrnujících zkoumané léčivo (fáze 1-4) během 4 týdnů před zařazením do aktuální studie.