Uno studio sui biomarcatori di Palbociclib + Fulvestrant per la seconda e terza linea di donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato hr+/her2- (PALPETBIO)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età pari o superiore a 18 anni, che sono:

   • Postmenopausa, come definito da almeno uno dei seguenti criteri:
   • Età > 60 anni;
   • Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; e livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (FSH) all'interno dell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa;
   • Ovariectomia bilaterale documentata;
   • Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico.
2. Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di carcinoma mammario con evidenza di malattia metastatica o localmente avanzata, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
3. Documentazione del tumore ER-positivo e/o PR-positivo (>10% di cellule colorate positive) basata sulla più recente biopsia del tumore utilizzando un test coerente con gli standard locali.

4. Tumore HER2-negativo documentato sulla base di test locali sulla biopsia tumorale più recente:

   Il tumore HER2-negativo è determinato come punteggio immunoistochimico 0/1+ o negativo mediante ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH) definito come un rapporto HER2/CEP17 <2 o per la valutazione di una singola sonda un numero di copie HER2 <4.

5. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per la terapia precedente:

   • Progressione durante o entro 1 mese dopo la fine della precedente terapia con inibitori dell'aromatasi per carcinoma mammario avanzato/metastatico se in postmenopausa.
   • Una precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata/metastatica è consentita in aggiunta alla terapia endocrina come terapia di mantenimento.
   • La terapia endocrina richiedeva di essere il trattamento più recente.
   • I pazienti avrebbero potuto essere trattati con EVEROLIMUS
6. Tranne dove proibito dalle normative locali, tutti i pazienti devono accettare di fornire e avere a disposizione una biopsia tissutale fissata in formalina e inclusa in paraffina (FFPE) prelevata al momento della presentazione con malattia ricorrente o metastatica. Una biopsia tissutale de novo congelata è necessaria all'inclusione e alla progressione in una lesione viscerale, cutanea o linfonodale

7. Il paziente deve avere lesioni misurabili (secondo RECIST 1.1)

   • I pazienti con sole lesioni ossee osteoblastiche non sono ammissibili

8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Le pazienti devono essere trattate con palbociclib+fulvestrant secondo il loro Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) descritto di seguito come promemoria:

   Adeguata funzione degli organi e del midollo definita come segue:

   • ANC >1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Piastrine >100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Emoglobina > 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sierica <1,5 x Limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata >60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto;
   • Bilirubina sierica totale <1,5 x ULN (<3 ULN se malattia di Gilbert);
   • AST e/o ALT <3 x ULN (<5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   • Fosfatasi alcalina <2,5 x ULN (<5 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche).
10. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al grado CTCAE <1 del National Cancer Institute (NCI) (tranne l'alopecia).
11. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
12. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
13. Pazienti coperti da assicurazione sanitaria

Criteri di esclusione:

1. Non sarà consentito il precedente trattamento con qualsiasi inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) o fulvestrant. Sarà consentito un precedente trattamento con Everolimus.
2. Pazienti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, che sono a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massicci incontrollati [pleurici, pericardici, peritoneali], linfangite polmonare e interessamento epatico superiore al 50%).
3. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo sono idonei se sono stati trattati definitivamente (p. es., radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inclusione.
4. - Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'inclusione, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.

5. Paziente con almeno un criterio per non ricevere palbociclib e/o fulvestrant descritto di seguito come promemoria:

   • uso corrente di alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 e farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
   • chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia, qualsiasi agente sperimentale o altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'inclusione. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a >25% del midollo osseo non sono ammissibili indipendentemente da quando è stata ricevuta.
   • Intervallo QTc >480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta.
   • uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dall'inclusione: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE <2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare incluso transitorio attacco ischemico o embolia polmonare sintomatica.
   • compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di palbociclib, come una storia di chirurgia gastrointestinale che può causare anse intestinali cieche e pazienti con gastroparesi clinicamente significativa, sindrome dell'intestino corto, nausea irrisolta, vomito, malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea di grado CTCAE >1.
   • precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.
   • anomalie note della coagulazione come diatesi emorragica o trattamento con anticoagulanti che precludono le iniezioni intramuscolari di fulvestrant.
   • ipersensibilità nota o possibile a fulvestrant o a qualsiasi eccipiente di palbociclib.
   • nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
6. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di palbociclib+fulvestrant o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
7. Pazienti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione della sperimentazione e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo Sperimentatore o pazienti che sono dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione della sperimentazione.
8. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali (fasi 1-4) entro 4 settimane prima dell'inclusione nello studio in corso.