Kortikale Läsionen bei Patienten mit Multipler Sklerose (CLiMS)

HINTERGRUND. In den letzten Jahren haben mehrere Forschungsrichtungen gezeigt, dass Multiple Sklerose (MS) die kortikale graue Substanz betrifft und dass der Grad der Beteiligung der kortikalen grauen Substanz mit kognitiver und körperlicher Behinderung verbunden ist, aber die spezifische Auswirkung einer kortikalen Läsion auf die regionale Funktion bleibt bestehen geklärt werden.

Hochfeld-Magnetresonanztomographie (MRI) bei 3T wurde verwendet, um kortikale Läsionen bei MS zu erkennen, aber histologische Untersuchungen haben gezeigt, dass nur „die Spitze des Eisbergs“ erkannt wird. Die Ultrahochfeld-7T-MRT hat eine höhere diagnostische Sensitivität als die 3T-MRT. Obwohl selbst bei 7T nicht jede kortikale Läsion erkannt wird, kam eine kürzlich durchgeführte Post-Mortem-Verifizierungsstudie zu dem Schluss, dass die Ultrahochfeld-MRT „die Erkennung kortikaler MS-Läsionen im Vergleich zur 3T-MRT mehr als verdoppelt“. Die Implementierung der 7-T-MRT zur Erkennung kortikaler Läsionen und zur Aufklärung der Verhaltens- und neurophysiologischen Auswirkungen kortikaler Läsionen ist daher ein guter Kandidat, um das bei MS berichtete klinisch-radiologische Paradoxon aufzulösen.

ZIELE und HYPOTHESEN. Diese Studie soll das Auftreten von kortikalen Läsionen im primären sensomotorischen Handbereich (SM1-HAND) und ihre Auswirkungen auf die manuelle motorische und sensorische Funktion sowie die regionale kortikale Konnektivität klären. Das SM1-HAND ist gut geeignet, um diese Frage zu beantworten, da die funktionelle Integration in SM1-HAND mit transkranieller Magnetstimulation (TMS) und hochauflösendem fMRI detailliert untersucht werden kann.

Unter Ausnutzung der erhöhten Sensitivität der 7T-MRT zur Erkennung kortikaler Läsionen werden die Anzahl, Größe und regionale Verteilung kortikaler Läsionen in SM1-HAND bewertet und die Läsionslast in SM1-HAND mit MRT-basierten, elektrophysiologischen und Verhaltenskorrelaten in Beziehung gesetzt Handfunktion.

Konkret werden folgende Parameter bewertet:

1. Das Ausmaß, in dem der primäre sensomotorische Kortex von kortikalen Läsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender und sekundär progredienter Multipler Sklerose (MS) betroffen ist.
2. Der Einfluss einer einzelnen kortikalen MS-Läsion im sensomotorischen Kortex auf die sensomotorische Funktion der oberen Extremität.
3. Der Einfluss einer einzelnen kortikalen MS-Läsion im sensomotorischen Kortex auf die regionale intrakortikale Konnektivität.

Hypothesen:

1) Das Ausmaß der kortikalen Schädigung des primären sensomotorischen Kortex ist unbekannt, aber basierend auf klinischen Symptomen der motorischen Funktion wird erwartet, dass bis zu 40 % der Patienten fokale kortikale Läsionen in diesem Bereich aufweisen und dass dies alle Subtypen kortikaler Läsionen umfasst .

2a) Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die unimanuelle motorische Funktion negativ mit der gesamten kortikalen Läsionslast innerhalb des kontralateralen sensomotorischen Kortex korreliert, unabhängig von Alter, Geschlecht, Händigkeit, Läsionsvolumen der weißen Substanz, axonaler Integrität des kortikospinalen Trakts, zentraler motorischer Leitungszeit und kortikale Dicke des sensomotorischen Kortex. 2b) Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Menge und Größe der kortikalen Läsionen innerhalb des primären sensomotorischen Kortex positiv mit der motorischen Ermüdung korrelieren. 2c) Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die unimanuelle sensorische Schärfe negativ mit der gesamten kortikalen Läsionslast innerhalb des kontralateralen sensomotorischen Kortex korreliert.

3a) Es wird erwartet, dass kortikale Läsionen eine Verschiebung der Zifferndarstellung verursachen, gemessen als aufgabenbezogenes BOLD-Signal des kontralateralen somatosensorischen Kortex, weg von der Läsion. 3b) Es wird die Hypothese aufgestellt, dass kortikale Läsionen innerhalb des primären sensomotorischen Kortex das regionale intrakortikale Erregungs-/Hemmungsgleichgewicht beeinflussen.

4) Es wird weiterhin erwartet, dass die funktionellen Auswirkungen regionaler kortikaler Läsionen unabhängig von Alter, Geschlecht, Händigkeit, Volumen der Läsion der weißen Substanz, axonaler Integrität des kortikospinalen Trakts, zentraler motorischer Leitungszeit und kortikaler Dicke des sensomotorischen Kortex und der Schuppen sind mit Läsionstyp, -anzahl und -volumen.

3. FORSCHUNGSPLAN.

Teil 1. Ganzhirn-7T-MRT-Studie zur Identifizierung kortikaler Läsionen.

Teilnehmer: Das Projekt soll 80 leicht bis mittelschwer betroffene Patienten (Expanded Disability Status Scale of

Ultrahochfeld-MRT. Alle Teilnehmer werden mit Ganzhirn-Ultrahochfeld-MRT bei 7T unter Verwendung eines 7T Achieva MR-Systems (Philips, Best, Niederlande) im Hvidovre-Krankenhaus untersucht, das nur für Forschungszwecke verwendet wird. Ganzhirn-MR-Scans werden mit einer 32-Kanal-Empfangskopfspule mit zweifacher Übertragung (Nova Medical Products) durchgeführt, einschließlich dreidimensionaler (3-D), magnetisierungspräparierter schneller Erfassung von Gradientenechos (MPRAGE)-Bildgebung bei 0,65- mm isotrope Auflösung und magnetisierungspräparierte 3-D-Bildgebung mit fluidattenuierter Inversionswiederherstellung (MPFLAIR) bei isotroper Auflösung von 0,7 mm (5). Eine halbquantitative Ganzhirnuntersuchung (MP2RAGE) sowie eine quantitative T2*-Sequenz werden ebenfalls durchgeführt.

Zusätzliche Prüfungen. Außerhalb des MR-Scanners können körperliche Beeinträchtigung (EDSS), Müdigkeit (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions, FSMC), Kognition (Symbol Digit Modalities Test, SMDT & Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT), Depression (Beck Depression Inventory, BDI II ) sowie die sensomotorische Handfunktion (9HPT, Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT), Finger Tapping, Grating Orientation Discrimination Test (GODT)) bewertet.

Teil 2. Ausgewählte 7T-MRT des SM1-HAND.

Teilnehmer: Eine Untergruppe von Personen, die an Teil 1 teilgenommen haben, wird gebeten, an Teil 2 teilzunehmen: Es wird erwartet, dass mindestens 20 Patienten mindestens eine kortikale Läsion in der rechten oder linken SM1-HAND im 7T-MRT aufweisen. Die läsionspositiven Patienten (n>20), eine alters- und EDSS-angepasste läsionsnegative MS-Gruppe (n>20) und eine altersangepasste gesunde Kontrollgruppe (n=20) werden untersucht. Die Rekrutierung erfolgt kontinuierlich, um die Verzögerung zwischen Teil 1 und 2 zu minimieren.

Die Teilnehmer werden erneut mit dem 7T Achieva MR-System unter Verwendung eines reduzierten koronalen Sichtfelds gescannt, das die rechte und linke SM1-HAND und den Kortikospinaltrakt abdeckt. Die strukturelle Bildgebung umfasst eine 0,7 mm isotrope FLAIR-Sequenz und eine ultrahochauflösende MP2RAGE-Sequenz (0,5 mm isotrop) sowie eine diffusionsgewichtete Bildgebung des gesamten Gehirns (DWI). Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) wird durchgeführt, um die regionale N-Acetyl-Aspartat (NAA), GABA und Glutamat-Konzentration im rechten und linken SM1-HAND zu messen. Schließlich wird hochräumlich aufgelöstes funktionales Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) (fMRI) verwendet, um die Somatotopie sensorischer und motorischer Repräsentationen in SM1-HAND abzubilden. Aktivierungskarten werden individuellen Läsionskarten überlagert.

TMS. Die kortikospinale Reizleitung wird mit transkranieller Magnetstimulation (TMS) quantifiziert. Eine von dieser Gruppe entwickelte neuartige neuronavigierte TMS-Mapping-Methode, die empfindlich auf Änderungen in kortikomotorischen Repräsentationen von intrinsischen Handmuskeln reagiert, wird ebenfalls implementiert. Abschließend werden Aspekte der intrakortikalen Hemmung sowohl in SM1-HAND mit etablierten Einzelpuls- als auch Doppelpuls-TMS-Paradigmen durchgeführt. Die Leitung in der afferenten somatosensorischen Bahn wird durch Aufzeichnung somatosensorisch evozierter Potentiale (SSEP) bewertet.