Kortikala lesioner hos patienter med multipel skleros (CLiMS)

BAKGRUND. Under de senaste åren har flera forskningslinjer visat att multipel skleros (MS) påverkar kortikal grå substans och att graden av kortikal grå substans är förknippad med kognitiv och fysisk funktionsnedsättning, men den specifika påverkan av en kortikal lesion på regional funktion kvarstår att klargöras.

Högfältsmagnetresonanstomografi (MRI) vid 3T har använts för att upptäcka kortikala lesioner vid MS, men histologiska undersökningar har visat att endast "toppen av isberget" detekteras. Ultrahögfälts 7T MRI har en högre diagnostisk känslighet än 3T MRT. Även om inte varje kortikal lesion upptäcks ens vid 7T, drog en nyligen genomförd post-mortem verifieringsstudie slutsatsen att ultrahögfälts-MR "mer än fördubblar upptäckten av kortikala MS-lesioner, jämfört med 3T-MR". Att implementera 7T MRI för att upptäcka kortikala lesioner och belysa den beteendemässiga och neurofysiologiska effekten av kortikala lesioner är därför en bra kandidat för att hjälpa till att lösa den klinisk-radiologiska paradoxen som rapporterats i MS.

MÅL och HYPOTESER. Denna studie är utformad för att klargöra förekomsten av kortikala lesioner inom det primära sensoriska-motoriska handområdet (SM1-HAND) och deras inverkan på manuell motorisk och sensorisk funktion, såväl som regional kortikal anslutning. SM1-HAND är väl lämpad för att ta itu med denna fråga, eftersom funktionell integration i SM1-HAND kan studeras i detalj med transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och högupplöst fMRI.

Genom att utnyttja den ökade känsligheten hos 7T MRI för att upptäcka kortikala lesioner kommer antalet, storleken och regionala fördelningen av kortikala lesioner i SM1-HAND att bedömas och lesionsbelastningen i SM1-HAND kommer att relateras till MRT-baserade, elektrofysiologiska och beteendemässiga korrelat av handfunktion.

Specifikt kommer följande parametrar att bedömas:

1. Omfattningen av att den primära sensorimotoriska cortex påverkas av kortikala lesioner hos patienter med skovvis förlöpande och sekundär progressiv multipel skleros (MS).
2. Effekten av en enstaka kortikal MS-lesion i den sensorimotoriska cortexen på den sensorimotoriska funktionen i de övre extremiteterna.
3. Effekten av en enda kortikal MS-lesion i den sensorimotoriska cortexen på regional intrakortikal anslutning.

Hypoteser:

1) Omfattningen av kortikal skada på den primära sensorimotoriska cortex är okänd, men baserat på kliniska symtom på motorisk funktion förväntas upp till 40 % av patienterna uppvisa fokala kortikala lesioner i detta område och att detta kommer att inkludera alla subtyper av kortikala lesioner .

2a) Det antas att unimanuell motorisk funktion korrelerar negativt med den totala kortikala lesionsbelastningen inom den kontralaterala sensorimotoriska cortexen, oberoende av ålder, kön, handenhet, lesionsvolym för vit substans, axonal integritet i kortiko-spinalkanalen, central motorisk ledningstid och kortikal tjocklek av sensorimotorisk cortex. 2b) Det antas att mängden och storleken av kortikala lesioner i den primära sensorimotoriska cortex korrelerar positivt med motorisk trötthet. 2c) Det antas att ensidig sensorisk skärpa korrelerar negativt med den totala kortikala lesionsbelastningen inom den kontralaterala sensorimotoriska cortexen.

3a) Det förväntas att kortikala lesioner orsakar en förskjutning i sifferrepresentationen, mätt som den uppgiftsrelaterade FET-signalen från den kontralaterala somatosensoriska cortexen, bort från lesionen. 3b) Det antas att kortikala lesioner inom den primära sensorimotoriska cortexen påverkar den regionala intrakortikala excitatoriska/hämmande balansen.

4) Det förväntas vidare att den funktionella påverkan av regionala kortikala lesioner är oberoende av ålder, kön, handenhet, vit substans lesionsvolym, axonal integritet i kortiko-spinalkanalen, central motorisk ledningstid och kortikal tjocklek av den sensorimotoriska cortex och fjäll med lesionstyp, antal och volym.

3. FORSKNINGSPLAN.

Del 1. Helhjärna 7T MRI-studie för att identifiera kortikala lesioner.

Deltagare: Projektet är planerat att involvera 80 lindrigt till måttligt drabbade patienter (Expanded Disability Status Scale of

Ultrahögfälts-MR. Alla deltagare kommer att studeras med ultrahögfälts-MRI i hela hjärnan vid 7T, med hjälp av ett 7T Achieva MR-system (Philips, Best, Nederländerna) beläget på Hvidovre Hospital. Helhjärna MR-skanning kommer att utföras med en dubbel sändning, 32-kanals mottagningshuvudspole (Nova Medical Products), inklusive 3-dimensionell (3-D), magnetiseringsförberedd snabb insamling av gradienteko (MPRAGE) avbildning vid 0,65- mm isotrop upplösning och 3D, magnetiseringsförberedd, vätskeförsvagad inversionsåtervinning (MPFLAIR) avbildning vid 0,7 mm isotrop upplösning (5). Helhjärna semikvantitativ (MP2RAGE), såväl som en kvantitativ T2*-sekvens kommer också att genomföras.

Ytterligare undersökningar. Utanför MR-skannern, fysisk funktionsnedsättning (EDSS), trötthet (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions, FSMC), kognition (Symbol Digit Modalities Test, SMDT & Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT), depression (Beck Depression Inventory, BDI II ) samt sensorimotorisk handfunktion (9HPT, Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT), Fingerknackning, Grating Orientation Discrimination Test (GODT)) kommer att bedömas.

Del 2. Vald 7T MRI av SM1-HAND.

Deltagare: En undergrupp av individer som deltog i del 1 kommer att uppmanas att delta i del 2: Det förväntas att minst 20 patienter kommer att visa minst en kortikal lesion i höger eller vänster SM1-HAND på 7T MRI. De lesionspositiva patienterna (n>20), en ålders- och EDSS-matchad lesionsnegativ MS-grupp (n>20) och en åldersmatchad frisk kontrollgrupp (n=20) kommer att studeras. Rekrytering kommer att ske löpande för att minimera förseningen mellan del 1 och 2.

Deltagarna kommer att skannas igen med 7T Achieva MR-systemet med hjälp av ett reducerat koronalt synfält, som täcker höger och vänster SM1-HAND och kortikospinalkanalen. Strukturell avbildning kommer att inkludera en 0,7 mm isotrop FLAIR-sekvens och en ultrahögupplösning MP2RAGE (0,5 mm isotropisk) sekvens samt helhjärnsdiffusionsviktad avbildning (DWI). Proton-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) kommer att utföras för att mäta regional N-acetyl-aspartat (NAA), GABA och glutamatkoncentration i höger och vänster SM1-HAND. Slutligen kommer funktionell blodsyrenivåberoende med hög rumslig upplösning (FET) (fMRI) att användas för att kartlägga somatotopin av sensoriska och motoriska representationer i SM1-HAND. Aktiveringskartor kommer att läggas över individuella lesionskartor.

TMS. Den kortikospinala ledningen kommer att kvantifieras med transkraniell magnetisk stimulering (TMS). En ny neuronavigerad TMS-kartläggningsmetod utvecklad av denna grupp, som är känslig för förändringar i kortiko-motoriska representationer av inneboende handmuskler kommer också att implementeras. Slutligen kommer aspekter av intrakortikal hämning i både SM1-HAND med etablerade enkelpuls- och dubbelpuls-TMS-paradigm att utföras. Överledning i den afferenta somatosensoriska vägen kommer att bedömas genom att registrera somatosensoriska framkallade potentialer (SSEP).