Lenvatinib und Pembrolizumab bei Menschen mit fortgeschrittenem adenoid-zystischem Karzinom und anderen Speicheldrüsenkrebsarten

Einschlusskriterien:

• Nur ACC-Kohorte (Kohorte 1): Die Patienten müssen ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes adenoid-zystisches Karzinom haben. Krebserkrankungen, die von primären Lokalisationen außerhalb der Speicheldrüsen ausgehen, sind erlaubt.
• Nur Nicht-ACC-Kohorte (Kohorte 2): Die Patienten müssen einen pathologisch oder zytologisch bestätigten Speicheldrüsenkrebs jeglicher Histologie haben (mit Ausnahme des adenoidzystischen Karzinoms, das in Kohorte 1 aufgenommen wird).
• Die Patienten müssen rezidivierende und/oder metastasierte Erkrankungen haben, die für eine andere kurative Therapie nicht geeignet sind.
• Seit dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung und/oder seit Abschluss der Strahlentherapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, wobei alle behandlungsbedingten Toxizitäten auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (oder tolerierbarer Grad 2) oder zurück zum Ausgangswert (außer Alopezie) abgeklungen sind , Lymphopenie oder Hypothyreose) vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Die Patienten müssen eine RECIST V1.1-messbare Erkrankung haben, die definiert ist als mindestens eine nicht nodale Läsion mit einer Größe von ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit CT-Scan, MRT oder Messschiebern durch klinische Untersuchung in der längsten Dimension UND/ODER eine nodale Läsion Messen > 15 mm in der kürzesten Abmessung. Tumore in zuvor bestrahlten Feldern können als messbar angesehen werden, wenn es Hinweise auf eine Tumorprogression nach der Strahlenbehandlung gibt.
• Nur Kohorte 1 und Patienten mit Azinuszellkarzinom in Kohorte 2: Die Patienten müssen eine Dokumentation einer neuen oder fortschreitenden Läsion in einer radiologischen Bildgebungsstudie haben, die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde (ein Fortschreiten der Krankheit über ein beliebiges Intervall ist zulässig) und/oder neu/verschlimmert krankheitsbedingte Symptome innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss. Hinweis: Diese Beurteilung wird vom behandelnden Prüfarzt durchgeführt und der Nachweis einer Progression nach RECIST-Kriterien ist nicht erforderlich.
• Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (oder Karnofsky ≥ 70 %).
• Patienten müssen Gewebe vom Primärtumor oder von Metastasen für korrelative Studien zur Verfügung haben. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel (Paraffinblock oder 30 ungefärbte Objektträger wären ideal). Patienten ohne verfügbares Gewebe zur Einreichung können dennoch in Frage kommen, wenn dies vom Hauptprüfarzt genehmigt wurde.

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Neutrophile ≥1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100x10^3/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen)
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, AST und ALT ≤ 5 x ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel, wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist
  • Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • INR
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, angemessene Verhütungsmittel zu verwenden, wie in Anhang 2 dieses Protokolls beschrieben, nicht planen/erwarten, Kinder zu zeugen, und ab dem Zeitpunkt des Screening-Besuchs bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung kein Sperma zu spenden.

• Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn negativ sein; wenn ein Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, eine Serumschwangerschaft Test erforderlich), nicht stillen, nicht planen/erwarten, ab dem Zeitpunkt des Screening-Besuchs bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kinder zu zeugen, und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter, einschließlich:
  • prämenopausal mit einem der folgenden: dokumentierte Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Salpingektomie, dokumentierte bilaterale Oophorektomie
  • Postmenopausale Frauen, definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache (ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie (HRT) anwenden). Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist jedoch eine Bestätigung durch zwei FSH-Messungen im postmenopausalen Bereich erforderlich.
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter, die einer hochwirksamen Empfängnisverhütung vom Beginn der Therapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmt
  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten oder über eine funktionierende G-Sonde verfügen.

Ausschlusskriterien:

• Unbehandeltes metastasiertes Gehirn (Probanden mit behandelten Gehirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind röntgenologisch stabil, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung).
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, endgültige Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung. Eine gleichzeitige Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen ist erlaubt, sofern sie vor Studieneintritt begonnen wird. Palliative Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen ist ebenfalls erlaubt.
• Frühere Malignität, wenn sie innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienmedikation diagnostiziert und behandelt wurde (mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs). Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie die Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung > 2 Jahre vor Beginn der Behandlung abgeschlossen haben und derzeit NED sind. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (Brust-DCIS oder zervikales CIS), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Studienarzneimittelbestandteilen (oder einem ihrer Hilfsstoffe) oder schwere (> Grad 3) Überempfindlichkeitsreaktion auf Hilfsstoffe von Pembrolizumab oder einen monoklonalen Antikörper.
• Vorherige Anwendung von Lenvatinib oder anderen PD-1/PD-L1- oder Anti-PD-L2-gerichteten Therapien oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (CTLA-4, OX-40, CD137) gerichtet ist.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Vorherige systemische Krebstherapie, einschließlich der Verwendung eines anderen Prüfmedikaments oder -geräts (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt (Zeitpunkt des Beginns des experimentellen Medikaments).

• Klinisch signifikante Proteinurie:

  °Personen mit >1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen. Patienten mit Proteinurie ≥ 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate (Basis-Echokardiogramm ist nicht erforderlich, es sei denn, es ist klinisch indiziert).
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Unfällen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Verlängerung des QTc-Intervalls auf >480 ms
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Aktive Infektion (jede Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert)
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder das aktive Hepatitis-C-Virus (HCV) oder die aktive Hepatitis B (HBV)-Infektion (positive Viruslast). Ein HIV-, HCV- oder HBV-Test vor Beginn der Studienmedikation ist nicht erforderlich. Wenn Patienten eine bekannte Vorgeschichte von behandeltem HCV haben, dann ist eine Viruslast erforderlich, um die Beseitigung der Infektion zu bestätigen.
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die nicht tumorbedingt sind.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation), Transplantation solider Organe, Stammzelltransplantation oder allogener Gewebetransplantation.
• Biologische Reaktionsmodifikatoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt. Eine chronische Therapie mit Erythropoetin ist zulässig, sofern innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Dosisanpassungen vorgenommen wurden.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen medizinischen oder anderen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen könnten.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt genehmigt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), mit Ausnahme von autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus oder Psoriasis. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Nierenversagen, das eine aktive Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Hat bekannte psychiatrische oder suchtmittelabhängige Störungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.