Lenwatynib i pembrolizumab u osób z zaawansowanym rakiem gruczołowo-torbielowatym i innymi nowotworami gruczołów ślinowych

Kryteria przyjęcia:

• Tylko kohorta ACC (kohorta 1): Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie lub cytologicznie raka gruczołowo-torbielowatego. Dozwolone są nowotwory wywodzące się z ognisk pierwotnych innych niż gruczoły ślinowe.
• Tylko kohorta inna niż ACC (kohorta 2): Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie lub cytologicznie raka gruczołu ślinowego o dowolnej histologii (z wyjątkiem raka gruczołowo-torbielowatego, który jest włączony do kohorty 1).
• Pacjenci muszą cierpieć na nawracającą i/lub przerzutową chorobę, której nie można poddać innej terapii ukierunkowanej na wyleczenie.
• Muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego i/lub od zakończenia radioterapii z ustąpieniem wszystkich toksyczności związanych z leczeniem do stopnia ≤1 wg NCI CTCAE wersja 5.0 (lub tolerowanego stopnia 2) lub powrót do wartości wyjściowych (z wyjątkiem łysienia , limfopenia lub niedoczynność tarczycy) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę RECIST V1.1 zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana bez węzłów chłonnych mierząca ≥ 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub suwmiarce na podstawie badania klinicznego w najdłuższym wymiarze ORAZ/LUB zmiana w węzłach chłonnych mierzący > 15 mm w najkrótszym wymiarze. Guzy w polach wcześniej napromieniowanych można uznać za mierzalne, jeśli istnieją dowody na progresję nowotworu po radioterapii.
• Kohorta 1 i pacjenci z rakiem zrazikowym tylko w Kohorcie 2: Pacjenci muszą mieć udokumentowaną nową lub postępującą zmianę w badaniu radiologicznym przeprowadzonym w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (dozwolona jest progresja choroby w dowolnym przedziale) i/lub nowe/pogorszenie objawy związane z chorobą w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Uwaga: Ta ocena zostanie przeprowadzona przez prowadzącego badanie i nie jest wymagany dowód progresji według kryteriów RECIST.
• Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1 (lub Karnofsky ≥ 70%).
• Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę z guza pierwotnego lub przerzutów do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest bloczek parafinowy lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek (idealne byłoby bloczek parafinowy lub 30 niebarwionych szkiełek). Pacjenci bez dostępnej tkanki do przesłania mogą nadal kwalifikować się, jeśli zostaną zatwierdzeni przez głównego badacza.

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  • Neutrofile ≥1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • AspAT i ALT ≤ 2,5 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, AspAT i ALT ≤ 5 x GGN)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dL)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta, jeśli stężenie kreatyniny >1,5 x GGN
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • INR
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania.
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, jak wyszczególniono w Załączniku 2 do niniejszego protokołu, nie planować/nie spodziewać się ojcostwa i powstrzymać się od oddawania nasienia od czasu wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.

• Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy musi być ujemny w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem; jeśli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, ciąża w surowicy wymagane będzie wykonanie testu), nie karmi piersią, nie planuje/nie spodziewa się zajścia w ciążę od czasu wizyty skriningowej do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego oraz spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Niekobieta w wieku rozrodczym, w tym:
  • przed menopauzą z jednym z następujących: udokumentowane wycięcie macicy, udokumentowane obustronne wycięcie jajowodu, udokumentowane obustronne wycięcie jajników
  • Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej (wysoki poziom hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy wymagane jest potwierdzenie dwoma pomiarami FSH w zakresie pomenopauzalnym.
  • Kobieta w wieku rozrodczym, która zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od początku terapii do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Uczestnicy muszą być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne lub mieć założoną działającą rurkę G.

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczony mózg z przerzutami (pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu będą się kwalifikować, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie, tj. bez wymogu leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, ostateczna radioterapia, zabieg chirurgiczny, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza) inna niż badany lek. Jednoczesna terapia bisfosfonianami lub denosumabem w przypadku przerzutów do kości jest dozwolona, ​​pod warunkiem, że zostanie rozpoczęta przed włączeniem do badania. Dozwolone jest również paliatywne napromienianie zmian niedocelowych.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, jeśli został zdiagnozowany i leczony w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry). Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu >2 lata przed rozpoczęciem leczenia i obecnie są w stanie NED. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (DCIS piersi lub CIS szyjki macicy), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię w dowolnym momencie, nie są wykluczani z udziału w badaniu.
• Historia alergii lub nietolerancji na składniki badanego leku (lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych) lub ciężka (> stopnia 3) reakcja nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą pembrolizumabu lub jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Wcześniejsze stosowanie lenwatynibu lub jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na PD-1/PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ze środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (CTLA-4, OX-40, CD137).
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mm Hg) pomimo optymalnego postępowania medycznego.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym stosowanie innego badanego leku lub urządzenia (tj. leczenie poza badaniem) w trakcie lub w ciągu 4 tygodni od wejścia do badania (czas rozpoczęcia eksperymentalnego leku).

• Klinicznie istotny białkomocz:

  °Osoby z białkomoczem >1+ w badaniu moczu zostaną poddane całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Osoby z białkomoczem ≥1 gm/24 godziny nie będą się kwalifikować.

• Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważne zaburzenia rytmu serca związane ze znacznymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy (wyjściowe badanie echokardiograficzne nie jest wymagane, chyba że istnieją wskazania kliniczne).
• Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Wydłużenie odstępu QTc do >480 ms
• Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥3 według NCI CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego)
• Wiadomo, że osobnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatnie miano wirusa). Badanie na obecność wirusa HIV, HCV lub HBV przed rozpoczęciem podawania badanego leku nie jest wymagane. Jeśli pacjent ma znaną historię leczonego HCV, wymagane jest oznaczenie miana wirusa w celu potwierdzenia usunięcia infekcji.
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości niezwiązane z nowotworem.
• Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki), przeszczepu narządu miąższowego, przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu tkanki allogenicznej.
• Modyfikatory odpowiedzi biologicznej (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Przewlekła terapia erytropoetyną jest dozwolona pod warunkiem, że nie dokonano modyfikacji dawki w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan medyczny lub inny, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania lub uniemożliwić udział w badaniu klinicznym.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 10 mg/d prednizonu lub ekwiwalentu) może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem autoimmunologicznej choroby tarczycy, bielactwa, cukrzycy typu 1 lub łuszczycy. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Niewydolność nerek wymagająca aktywnej hemo- lub dializy otrzewnowej.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.