Lenvatinib og Pembrolizumab hos mennesker med avanceret adenoid cystisk karcinom og andre spytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Kun ACC-kohorte (kohorte 1): Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet adenoid cystisk carcinom. Kræft, der opstår fra primære steder uden spytkirtler, er tilladt.
• Ikke-ACC-kohorte (kun kohorte 2): Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet spytkirtelcancer af enhver histologi (undtagen adenoid cystisk carcinom, der er indskrevet i kohorte 1).
• Patienter skal have tilbagevendende og/eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for anden kurativ hensigtsbehandling.
• Der skal være gået mindst 4 uger siden afslutningen af ​​tidligere systemisk behandling og/eller efter afslutning af strålebehandling med opløsning af al behandlingsrelateret toksicitet til NCI CTCAE Version 5.0 grad ≤1 (eller tolerabel grad 2) eller tilbage til baseline (undtagen alopeci) , lymfopeni eller hypothyroidisme) før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.
• Patienter skal have RECIST V1.1 målbar sygdom defineret som mindst én ikke-nodal læsion, der måler ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥10 mm med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse i den længste dimension OG/ELLER en nodal læsion måler > 15 mm i den korteste dimension. Tumorer i tidligere bestrålede felter kan betragtes som målbare, hvis der er tegn på tumorprogression efter strålebehandling.
• Kohorte 1 og aciniccellecarcinompatienter kun i kohorte 2: Patienter skal have dokumentation for en ny eller progressiv læsion på røntgenundersøgelse udført inden for 6 måneder før studieindskrivning (sygdomsprogression over ethvert interval er tilladt) og/eller ny/forværring sygdomsrelaterede symptomer inden for 6 måneder før studieindskrivning. Bemærk: Denne vurdering vil blive udført af den behandlende investigator, og bevis for progression efter RECIST-kriterier er ikke påkrævet.
• Alder ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• ECOG ydeevnestatus 0 eller 1 (eller Karnofsky ≥ 70%).
• Patienter skal have væv fra den primære tumor eller metastaser til rådighed for korrelative undersøgelser. Enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable (paraffinblok eller ved 30 ufarvede objektglas ville være ideelt). Patienter uden tilgængeligt væv til indsendelse kan stadig være berettigede, hvis de er godkendt af den primære investigator.

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

  • Neutrofiler ≥1500/μL
  • Blodplader ≥ 100x10^3/μL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger)
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ASAT og ALAT ≤ 5x ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som kan have en total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen, hvis kreatinin er >1,5 x ULN
  • Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 serumkreatinin i mg/dL
  • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • INR
• Deltagerne skal være villige til at underskrive den skriftlige informerede samtykkeerklæring. En underskrevet formular til informeret samtykke skal indhentes på passende vis, før der gennemføres en specifik forsøgsprocedure.
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge passende prævention som beskrevet i bilag 2 i denne protokol, ikke planlægge/forvente at far børn, og afstå fra at donere sæd fra tidspunktet for screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (for kvinder i den fødedygtige alder skal en graviditetstest være negativ inden for 72 timer før påbegyndelse; hvis en urintest er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, en serumgraviditet test vil være påkrævet), ikke amme, ikke planlægge/forvente at blive gravide fra tidspunktet for screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen, og mindst én af følgende forhold gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder, herunder:
  • præmenopausal med en af ​​følgende: dokumenteret hysterektomi, dokumenteret bilateral salpingektomi, dokumenteret bilateral oophorektomi
  • Postmenopausale kvinder defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag (et højt follikelstimulerende hormonniveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi (HRT). Men i fravær af 12 måneders amenoré kræves bekræftelse med to FSH-målinger i det postmenopausale område.
  • En kvinde i den fødedygtige alder, som accepterer højeffektiv prævention fra starten af ​​behandlingen til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
  • Deltagerne skal kunne sluge og beholde oral medicin eller have et fungerende G-rør på plads.

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlet metastatisk hjerne (personer med behandlede hjernemetastaser vil være kvalificerede, forudsat at de er radiografisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• Samtidig anti-cancerterapi (kemoterapi, definitiv strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumorembolisering) bortset fra studiebehandling. Samtidig behandling med bisphosphonater eller denosumab for knoglemetastaser er tilladt, forudsat at de påbegyndes før studiestart. Palliativ stråling til ikke-mållæsioner er også tilladt.
• Tidligere malignitet, hvis diagnosticeret og behandlet inden for 2 år efter påbegyndelse af forsøg med lægemiddel (med undtagelse af ikke-melanomatøse hudkræftformer). Patienter kan inkluderes, hvis de har afsluttet behandlingen for en tidligere malignitet >2 år før påbegyndelse af lægemidlet og i øjeblikket er NED. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (bryst-DCIS eller cervikal CIS), som på noget tidspunkt har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket fra forsøgsdeltagelse.
• Anamnese med allergi eller intolerance over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter (eller nogen af ​​deres hjælpestoffer) eller alvorlig (> grad 3) overfølsomhedsreaktion over for hjælpestoffer af pembrolizumab eller ethvert monoklonalt antistof.
• Forudgående brug af lenvatinib eller enhver PD-1/PD-L1- eller anti-PD-L2-målrettet behandling eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk >140 mm Hg eller diastolisk tryk >90 mm Hg), på trods af optimal medicinsk behandling.
• Forudgående systemisk anti-cancerterapi, herunder brug af et andet forsøgslægemiddel eller udstyr (dvs. uden for undersøgelsesbehandling) under eller inden for 4 uger efter forsøgets start (tidspunktet for påbegyndelse af forsøgslægemidlet).

• Klinisk signifikant proteinuri:

  °Forsøgspersoner med >1+ proteinuri i urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med proteinuri ≥1gm/24-timer vil være udelukket.

• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• New York Heart Association kongestiv hjerteinsufficiens af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder (baseline ekkokardiogram er ikke påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret).
• Personer med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulære hændelser (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter, at studiebehandlingen starter.
• Forlængelse af QTc-interval til >480 msek
• Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥3 inden for 4 uger før start af studiemedicin.
• Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver systemisk behandling)
• Individet er kendt for at være positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV) eller aktiv hepatitis B (HBV)-infektion (positiv viral belastning). Testning for HIV, HCV eller HBV før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er ikke påkrævet. Hvis patienten har en kendt anamnese med behandlet HCV, kræves en viral belastning for at bekræfte eliminering af infektion.
• Alvorligt ikke-helende sår, sår eller knoglebrud, der ikke er tumorrelateret.
• Anamnese med organallotransplantation (herunder hornhindetransplantation), solid organtransplantation, stamcelletransplantation eller allogen vævstransplantation.
• Biologiske responsmodifikatorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor) inden for 4 uger før studiestart. Kronisk erythropoietinbehandling er tilladt, forudsat at der ikke blev foretaget dosisjusteringer inden for 2 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver medicinsk eller anden tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udelukke deltagelse i en klinisk undersøgelse.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 10 mg/d prednison eller tilsvarende) kan godkendes efter samråd med den primære investigator.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), med undtagelse af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vitiligo, type 1 diabetes mellitus eller psoriasis. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Nyresvigt, der kræver aktiv hæmo- eller peritonealdialyse.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.