Lenvatinib a pembrolizumab u lidí s pokročilým adenoidně cystickým karcinomem a jinými rakovinami slinných žláz

Kritéria pro zařazení:

• Pouze kohorta ACC (Kohorta 1): Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený adenoidně cystický karcinom. Rakoviny vznikající z primárních míst neslinných žláz jsou povoleny.
• Pouze kohorta bez ACC (Kohorta 2): Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom slinných žláz jakékoli histologie (s výjimkou adenoidně cystického karcinomu, který je zařazen do kohorty 1).
• Pacienti musí mít recidivující a/nebo metastatické onemocnění, které není vhodné pro jinou kurativní záměrnou terapii.
• Od ukončení předchozí systémové léčby a/nebo od dokončení radioterapie musí uplynout alespoň 4 týdny s vyřešením všech toxicit souvisejících s léčbou na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≤1 (nebo tolerovatelný stupeň 2) nebo zpět na výchozí hodnotu (kromě alopecie lymfopenie nebo hypotyreóza) před zahájením léčby studovaným lékem.
• Pacienti musí mít RECIST V1.1 měřitelnou nemoc definovanou jako alespoň jednu neuzlovou lézi měřící ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥10 mm s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem klinickým vyšetřením v nejdelším rozměru A/NEBO uzlovou lézi měřící > 15 mm v nejkratším rozměru. Nádory v dříve ozářených polích lze považovat za měřitelné, pokud existuje důkaz progrese nádoru po radiační léčbě.
• Pacienti s kohortou 1 a karcinomem acinických buněk pouze v kohortě 2: Pacienti musí mít dokumentaci o nové nebo progresivní lézi na radiologické zobrazovací studii provedené do 6 měsíců před zařazením do studie (progrese onemocnění v jakémkoli intervalu je povolena) a/nebo nové/zhoršení symptomy související s onemocněním během 6 měsíců před zařazením do studie. Poznámka: Toto hodnocení provede ošetřující zkoušející a není vyžadován důkaz progrese podle kritérií RECIST.
• Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (nebo Karnofsky ≥ 70 %).
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň z primárního nádoru nebo metastáz pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok, nebo alespoň 20 neobarvených sklíček (ideální by byl parafínový blok nebo 30 neobarvených sklíček). Pacienti, kteří nemají k dispozici tkáň, mohou být stále způsobilí, pokud to schválí hlavní zkoušející.

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • Neutrofily ≥1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez transfuze červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5 x ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, pokud je kreatinin > 1,5 x ULN
  • Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • INR
• Účastníci musí být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro zkoušku je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.
• Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že budou používat vhodnou antikoncepci, jak je podrobně uvedeno v Příloze 2 tohoto protokolu, nebudou plánovat/očekávat otce dětí a zdržet se darování spermatu od doby screeningové návštěvy až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (u žen ve fertilním věku musí být těhotenský test negativní do 72 hodin před zahájením; pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, těhotenství v séru bude vyžadován test), nekojíte, neplánujete/neočekáváte početí dětí od doby screeningové návštěvy do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu v plodném věku, včetně:
  • premenopauzální s jedním z následujících: dokumentovaná hysterektomie, dokumentovaná bilaterální salpingektomie, dokumentovaná bilaterální ooforektomie
  • Postmenopauzální ženy definované jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny (vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii (HRT). Při absenci 12měsíční amenorey je však nutné potvrzení dvěma měřeními FSH v postmenopauzálním rozmezí.
  • Žena v plodném věku, která souhlasí s vysoce účinnou antikoncepcí od začátku léčby do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
  • Účastníci musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky nebo mít funkční G-tubu.

Kritéria vyloučení:

• Neléčený metastatický mozek (subjekty s léčenými mozkovými metastázami budou způsobilé za předpokladu, že jsou rentgenologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby).
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, definitivní radioterapie, operace, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba. Současná léčba kostních metastáz bisfosfonáty nebo denosumabem je povolena za předpokladu, že jsou zahájeny před vstupem do studie. Paliativní záření na necílové léze je také povoleno.
• Předchozí malignita, pokud byla diagnostikována a léčena do 2 let od zahájení zkušebního podávání léku (s výjimkou nemelanomatózních rakovin kůže). Pacienti mohou být zařazeni, pokud dokončili léčbu předchozího maligního onemocnění > 2 roky před zahájením léčby a jsou v současné době NED. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (DCIS prsu nebo cervikální CIS), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni z účasti ve studii.
• Anamnéza alergie nebo intolerance na složky studovaného léku (nebo kteroukoli z jejich pomocných látek) nebo závažná (> stupeň 3) hypersenzitivní reakce na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu nebo jakoukoli monoklonální protilátku.
• Předchozí použití lenvatinibu nebo jakékoli PD-1/PD-L1 nebo anti-PD-L2 cílené terapie nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (CTLA-4, OX-40, CD137).
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg), a to i přes optimální léčbu.
• Předchozí systémová protinádorová léčba včetně použití jiného hodnoceného léku nebo zařízení (tj. léčba mimo studii) během nebo do 4 týdnů od vstupu do studie (doba zahájení experimentálního léku).

• Klinicky významná proteinurie:

  °Jedinci s >1+ proteinurií při analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s proteinurií ≥1 g/24 hodin nebudou způsobilé.

• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců (výchozí echokardiogram není vyžadován, pokud není klinicky indikován).
• Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studie.
• Prodloužení QTc intervalu na >480 msec
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu)
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitidu B (HBV) (pozitivní virová nálož). Testování na HIV, HCV nebo HBV před zahájením léčby studovaným lékem se nevyžaduje. Pokud má pacient známou anamnézu léčené HCV, pak je k potvrzení vymizení infekce vyžadována virová zátěž.
• Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti, která nesouvisí s nádorem.
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky), transplantace pevného orgánu, transplantace kmenových buněk nebo transplantace alogenní tkáně.
• Modifikátory biologické odezvy (např. faktor stimulující kolonie granulocytů) během 4 týdnů před vstupem do studie. Chronická léčba erytropoetinem je povolena za předpokladu, že během 2 měsíců před první dávkou studijní léčby nebyly provedeny žádné úpravy dávky.
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli zdravotním nebo jiném stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie nebo znemožnit účast v klinické studii.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) může být schváleno po konzultaci s primárním zkoušejícím.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledních 2 letech vyžádalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), s výjimkou autoimunitního onemocnění štítné žlázy, vitiliga, diabetes mellitus 1. typu nebo psoriázy. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Renální selhání vyžadující aktivní hemo- nebo peritoneální dialýzu.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.