Lenvatinib e pembrolizumab nelle persone con carcinoma adenoideo cistico avanzato e altri tumori delle ghiandole salivari

Criterio di inclusione:

• Solo coorte ACC (coorte 1): i pazienti devono avere un carcinoma adenoideo cistico confermato patologicamente o citologicamente. Sono ammessi tumori derivanti da siti primari di ghiandole non salivari.
• Solo coorte non ACC (coorte 2): i pazienti devono avere un carcinoma delle ghiandole salivari confermato patologicamente o citologicamente di qualsiasi istologia (ad eccezione del carcinoma adenoideo cistico che è arruolato nella coorte 1).
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente e/o metastatica non suscettibile di altra terapia con intento curativo.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico e/o dal completamento della radioterapia con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤1 (o grado tollerabile 2) o ritorno al basale (ad eccezione dell'alopecia , linfopenia o ipotiroidismo) prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST V1.1 definita come almeno una lesione non linfonodale che misura ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico nella dimensione più lunga E/O una lesione linfonodale misura > 15 mm nella dimensione più corta. I tumori in campi precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è evidenza di progressione del tumore dopo il trattamento con radiazioni.
• Solo coorte 1 e pazienti con carcinoma a cellule aciniche nella coorte 2: i pazienti devono avere la documentazione di una lesione nuova o progressiva su uno studio di imaging radiologico eseguito entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio (è consentita la progressione della malattia in qualsiasi intervallo) e/o nuova/peggioramento sintomi correlati alla malattia entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Nota: questa valutazione sarà eseguita dallo sperimentatore curante e non è richiesta la prova della progressione secondo i criteri RECIST.
• Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Performance status ECOG 0 o 1 (o Karnofsky ≥ 70%).
• I pazienti devono disporre di tessuto del tumore primario o delle metastasi disponibili per gli studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati (l'ideale sarebbe un blocco di paraffina o 30 vetrini non colorati). I pazienti senza tessuto disponibile per la presentazione possono ancora essere idonei se approvati dal ricercatore principale.

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Neutrofili ≥1500/μL
  • Piastrine ≥ 100x10^3/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault se la creatinina è > 1,5 x ULN
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • INR
• I partecipanti devono essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione come dettagliato nell'Appendice 2 di questo protocollo, non pianificare/aspettarsi di generare figli e astenersi dal donare lo sperma dal momento della visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.

• Una partecipante di sesso femminile può partecipare se non è incinta (per le donne in età fertile, un test di gravidanza deve essere negativo entro 72 ore prima dell'inizio; se un test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, un siero di gravidanza sarà richiesto il test), non allattare al seno, non pianificare/aspettarsi di concepire bambini dal momento della visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile tra cui:
  • pre-menopausa con uno dei seguenti: isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale documentata, ovariectomia bilaterale documentata
  • Donne in postmenopausa definite come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa (un livello elevato di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, è richiesta la conferma con due misurazioni di FSH nel range postmenopausale.
  • Una donna in età fertile che accetta una contraccezione altamente efficace dall'inizio della terapia fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale o avere un tubo G funzionante in posizione.

Criteri di esclusione:

• Cervello metastatico non trattato (saranno ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali trattate, a condizione che siano radiograficamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio).
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia definitiva, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dal trattamento in studio. È consentita la terapia concomitante con bifosfonati o denosumab per le metastasi ossee, a condizione che siano iniziate prima dell'ingresso nello studio. Sono consentite anche radiazioni palliative su lesioni non bersaglio.
• Precedenti tumori maligni se diagnosticati e trattati entro 2 anni dall'inizio della sperimentazione farmacologica (ad eccezione dei tumori cutanei non melanomatosi). I pazienti possono essere inclusi se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno> 2 anni prima dell'inizio del trattamento e sono attualmente NED. I partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (DCIS mammario o CIS cervicale) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa in qualsiasi momento non sono esclusi dalla partecipazione allo studio.
• Storia di allergia o intolleranza ai componenti del farmaco in studio (o a uno qualsiasi dei loro eccipienti) o reazione di ipersensibilità grave (> Grado 3) a qualsiasi eccipiente di pembrolizumab o qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Uso precedente di lenvatinib o di qualsiasi terapia mirata PD-1/PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ipertensione incontrollata (pressione sistolica >140 mm Hg o pressione diastolica >90 mm Hg), nonostante una gestione medica ottimale.
• - Precedente terapia antitumorale sistemica, compreso l'uso di un altro farmaco o dispositivo sperimentale (ad esempio, al di fuori del trattamento in studio) durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio (tempo di inizio del farmaco sperimentale).

• Proteinuria clinicamente significativa:

  °I soggetti con >1+ proteinuria all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteinuria ≥1 gm/24 ore non saranno idonei.

• Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia cardiaca grave associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi (l'ecocardiogramma al basale non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato).
• Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• Prolungamento dell'intervallo QTc a >480 msec
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado NCI CTCAE v5.0 ≥3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento sistemico)
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al virus dell'epatite C attivo (HCV) o all'infezione da epatite B attiva (HBV) (carica virale positiva). Non è richiesto il test per HIV, HCV o HBV prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Se il paziente ha una storia nota di HCV trattato, è necessaria una carica virale per confermare la scomparsa dell'infezione.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea, non correlata al tumore.
• Storia di allotrapianto di organo (incluso trapianto di cornea), trapianto di organo solido, trapianto di cellule staminali o trapianto di tessuto allogenico.
• Modificatori della risposta biologica (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La terapia cronica con eritropoietina è consentita a condizione che non siano stati apportati aggiustamenti della dose entro 2 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione medica o di altra condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o precludere la partecipazione a uno studio clinico.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente) può essere approvato previa consultazione con lo sperimentatore primario.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), ad eccezione della malattia autoimmune della tiroide, della vitiligine, del diabete mellito di tipo 1 o della psoriasi. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale attiva.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.