GNOS-PV02 Personalisierter Neoantigen-Impfstoff, INO-9012 und Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben. Das Subjekt kann auch sein Einverständnis für Future Biomedical Research (FBR) geben. Der Proband kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an FBR teilzunehmen.
2. 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HCC basierend auf einem Pathologiebericht. Die radiologische Diagnose ist gültig, um das Screening bis zur Bestätigung durch die Pathologie einzuleiten.
4. Haben Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C Krankheit oder BCLC Stadium B Krankheit, die für eine lokoregionale Therapie nicht zugänglich oder refraktär für eine lokoregionale Therapie und nicht für einen kurativen Behandlungsansatz geeignet sind.
5. Haben Sie einen Leberwert der Child-Pugh-Klasse A.
6. Haben Sie eine vorhergesagte Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
7. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
8. Haben Sie einen Leistungsstatus von 0 oder 1 unter Verwendung der ECOG-Leistungsskala innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Erhalt oder Eignung für eine Erstlinientherapie mit Sorafenib oder Lenvatinib.
10. Bereit, eine Gewebeprobe für die Herstellung personalisierter DNA-Impfstoffe einzureichen.
11. Patienten mit chronischer oder akuter HBV-Infektion [gekennzeichnet durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBcAb) mit nachweisbarer HBV-DNA (≥10 IE/ml)] müssen mit einer wirksamen antiviralen Therapie behandelt werden , gemäß den institutionellen Praktiken, vor der Einschreibung und für die Dauer der Studientherapie. Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Core (HBc) mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (<10 IE/ml) getestet werden, benötigen vor der Aufnahme keine antivirale Therapie, diese Patienten werden jedoch in jedem Zyklus getestet, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen und zu initiieren antivirale Therapie, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (≥10 IE/ml). Probanden mit chronischer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung (definiert als anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR] 12 oder SVR 24) zugelassen, sofern zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienmedikation 4 Wochen vergangen sind. Probanden, die während der TKI eine antivirale Therapie erhalten, können aufgenommen werden.
12. Haben Sie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) (weibliche Probanden im gebärfähigen Alter). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
13. Bereitschaft zur Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode für den Verlauf der Studie bis 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter) Thema.
14. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt und erhält es oder hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet. Die Probanden müssen sich auch von der assoziierten Therapie (d. h. auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert) und von UE aufgrund einer früheren Therapie erholt haben.
2. Hat Sorafenib oder Lenvatinib innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten.
3. Hatte innerhalb der letzten 6 Monate Ösophagus- oder Magenvarizenblutung. Bei Verdacht werden die Probanden auf Ösophagusvarizen untersucht. Wenn Varizen vorhanden sind, sollten sie vor Beginn der Studienbehandlung gemäß den institutionellen Standards behandelt werden.
4. Hat klinisch offensichtlichen Aszites bei der körperlichen Untersuchung. Hinweis: Nur bei bildgebenden Untersuchungen nachweisbarer Aszites ist zulässig.
5. Der Nachweis einer Portalveneninvasion basierend auf Bildgebung ist zulässig, solange die Probanden die Laborkriterien für die Aufnahme erfüllen.
6. Hatte in den letzten 6 Monaten eine Enzephalopathie. Probanden, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer Enzephalopathie einnehmen, sind nicht erlaubt.
7. Hatte ein solides Organ oder eine hämatologische Transplantation.
8. Hatte zuvor eine andere systemische Therapie für HCC als Sorafenib oder Lenvatinib.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. T4, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
11. Hat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine lokoregionäre Therapie der Leber (transarterielle Chemoembolisation [TACE], transarterielle Embolisation [TAE], Bestrahlung, Radioembolisation oder Ablation) oder eine größere Operation an der Leber oder an einer anderen Stelle erhalten. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) stattgefunden haben. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie angemessen (d. h. Grad ≤ 1 oder Ausgangswert) von der Toxizität und/oder den Komplikationen eines Eingriffs erholt haben.
12. Hat innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine diagnostizierte zusätzliche Malignität, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder kurativ reseziertem Zervix- und/oder Brustkrebs in situ. Patienten mit Prostatakrebs im Frühstadium, der kurativ behandelt wurde oder für eine Beobachtung geeignet ist, können aufgenommen werden.
13. Hat radiologisch nachweisbare (auch wenn asymptomatische und/oder zuvor behandelte) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, wie von einem Prüfer vor Ort beurteilt.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes, einschließlich Dialyse.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
19. Hat eine vorherige Immuntherapie erhalten, einschließlich Anti-programmierter Tod (PD) 1, Anti-programmierter Todesligand (PD-L)-1 oder Anti-PD-L2-Mittel oder personalisierte Therapien wie adoptive Zelltherapie oder Neoantigen-basierter Impfstoff.
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV I/II-Antikörper).

21. Hat unbehandeltes aktives Hepatitis-B-Virus (HBV), sofern keine antivirale Therapie während TKI geplant ist.

    Hinweis: Patienten mit HBV-Infektion, gekennzeichnet durch positives HBsAg und/oder HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard), müssen gemäß der institutionellen Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, um eine angemessene Versorgung sicherzustellen Virussuppression (HBV-DNA ≤2000 IE/ml) vor der Behandlung mit dem Studienmedikament. Patienten mit positivem HBcAg-Test und nicht nachweisbarer HBV-DNA (< 10 IE/ml oder unter der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard) benötigen vor der Aufnahme keine antivirale Therapie.

22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) einen Lebendimpfstoff erhalten.

    Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

23. Jede Kontraindikation für die Behandlung mit dem CELLECTRA® 2000-Gerät:

    • Jede signifikante akute oder chronische medizinische Erkrankung, wenn der Arzt der Meinung ist, dass die EP-Behandlung die Krankheit negativ beeinflussen könnte
    • Vorliegen einer instabilen oder lebensbedrohlichen Herzerkrankung (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher).
    • Ein Kardioverter-Defibrillator oder Schrittmacher (zur Vorbeugung einer lebensbedrohlichen Arrhythmie), der sich ipsilateral zur beabsichtigten Injektionsstelle des Deltamuskels befindet (es sei denn, dies wird von einem Kardiologen als akzeptabel erachtet).
    • Alle Metallimplantate oder implantierbare medizinische Geräte innerhalb des Elektroporationsbereichs.
24. Hat nach der Sequenzierung des Tumors keine Mutationen festgestellt