Vaccino neoantigenico personalizzato GNOS-PV02, INO-9012 e pembrolizumab in soggetti con HCC avanzato

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio. Il soggetto può anche fornire il consenso per Future Biomedical Research (FBR). Tuttavia, il soggetto può partecipare allo studio principale senza partecipare a FBR.
2. 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Avere una diagnosi di HCC confermata istologicamente o citologicamente sulla base del referto patologico. La diagnosi radiologica è valida per avviare lo screening in attesa di conferma da parte della patologia.
4. Avere una malattia in stadio C BCLC (Barcellona Clinic Liver Cancer) o malattia in stadio B BCLC non suscettibile di terapia locoregionale, o refrattario alla terapia locoregionale e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo.
5. Avere un punteggio del fegato di classe A Child-Pugh.
6. Avere un'aspettativa di vita prevista superiore a 6 mesi.
7. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
8. Avere un performance status di 0 o 1 utilizzando la ECOG Performance Scale entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Ricevere o eleggibile per la terapia di prima linea con sorafenib o lenvatinib.
10. Disponibilità a inviare un campione di tessuto per la produzione personalizzata di vaccini a DNA.
11. I pazienti con infezione cronica o acuta da HBV [caratterizzata da antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e/o anticorpi centrali dell'epatite B (anti-HBcAb) con HBV DNA rilevabile (≥10 UI/ml)] devono essere trattati con una terapia antivirale efficace , come da prassi istituzionali, prima dell'arruolamento e per tutta la durata della terapia in studio. I pazienti che risultano positivi al test anti-epatite B core (HBc) con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/ml) non necessitano di terapia antivirale prima dell'arruolamento, tuttavia questi soggetti saranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di HBV DNA e iniziare terapia antivirale se viene rilevato HBV DNA (≥10 UI/ml). I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV), che non sono trattati, sono ammessi allo studio. Inoltre, sono ammessi soggetti con trattamento HCV di successo (definito come risposta virologica sostenuta [SVR] 12 o SVR 24), purché siano trascorse 4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del farmaco in studio. Possono essere arruolati soggetti sottoposti a terapia antivirale durante TKI.
12. Avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (ciclo 1, giorno 1) (soggetti di sesso femminile in età fertile). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
13. Essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile) Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
14. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo il farmaco oggetto dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale, entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento. I soggetti devono inoltre essersi ripresi dalla terapia associata (ovvero, al grado ≤1 o al basale) e dagli eventi avversi dovuti a qualsiasi terapia precedente.
2. - Ha ricevuto sorafenib o lenvatinib entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
3. Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Se sospettati, i soggetti saranno sottoposti a screening per varici esofagee. Se sono presenti varici, devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento in studio.
4. Presenta ascite clinicamente evidente all'esame obiettivo. Nota: è consentita solo l'ascite rilevabile su studi di imaging.
5. La prova dell'invasione della vena porta basata sull'imaging è consentita in attesa che i soggetti soddisfino i criteri di laboratorio per l'arruolamento.
6. Ha avuto l'encefalopatia negli ultimi 6 mesi. Non sono ammessi soggetti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia.
7. Aveva un organo solido o un trapianto ematologico.
8. - Aveva una precedente terapia sistemica per HCC diversa da sorafenib o lenvatinib.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. T4, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
11. - Ha ricevuto terapia locoregionale al fegato (chemioembolizzazione transarteriosa [TACE], embolizzazione transarteriosa [TAE], radiazioni, radioembolizzazione o ablazione) o chirurgia maggiore al fegato o altro sito entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) deve essere avvenuto almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (Ciclo 1, Giorno 1). I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente (vale a dire, Grado ≤1 o al basale) dalla tossicità e/o dalle complicanze di qualsiasi intervento prima dell'inizio della terapia.
12. - Ha un ulteriore tumore maligno diagnosticato entro 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, del carcinoma a cellule squamose della pelle e/o dei tumori cervicali e/o mammari resecati in modo curativo in situ. Possono essere arruolati soggetti con storia di cancro alla prostata in stadio iniziale che è stato trattato in modo curativo o appropriato per l'osservazione.
13. Presenta metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) radiograficamente rilevabili (anche se asintomatiche e/o trattate in precedenza) e/o meningite carcinomatosa, come valutato dal ricercatore locale.
14. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
15. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante, compresa la dialisi.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
18. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. - Ha ricevuto una precedente immunoterapia tra cui anti-morte programmata (PD) 1, ligando anti-morte programmata (PD-L) -1 o agenti anti-PD-L2 o terapie personalizzate come terapia cellulare adottiva o vaccino a base di neoantigene.
20. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV I/II).

21. Ha il virus dell'epatite B (HBV) attivo non trattato, a meno che non sia pianificata una terapia antivirale durante TKI.

    Nota: i pazienti con infezione da HBV, caratterizzati da positività per HBsAg e/o HBcAb con HBV DNA rilevabile (≥10 UI/ml o al di sopra del limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale), devono essere trattati con terapia antivirale secondo la pratica istituzionale per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA ≤2000 IU/mL) prima del trattamento con il farmaco in studio. I pazienti che risultano positivi al test per HBcAg con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/ml o al di sotto del limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale) non necessitano di terapia antivirale prima dell'arruolamento.

22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1).

    Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

23. Eventuali controindicazioni al trattamento con il Dispositivo CELLECTRA® 2000:

    • Qualsiasi malattia medica acuta o cronica significativa se ritenuto dal medico che il trattamento EP potrebbe avere un impatto negativo sulla malattia
    • Presenza di malattia cardiaca instabile o pericolosa per la vita (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o superiore).
    • Un defibrillatore cardioverter o un pacemaker (per prevenire un'aritmia pericolosa per la vita) che si trova ipsilateralmente al sito di iniezione deltoide previsto (a meno che non sia ritenuto accettabile da un cardiologo).
    • Qualsiasi impianto metallico o dispositivo medico impiantabile all'interno dell'area di elettroporazione.
24. Non ha mutazioni rilevate dopo il sequenziamento del tumore