Vaccin néo-antigène personnalisé GNOS-PV02, INO-9012 et pembrolizumab chez les sujets atteints de CHC avancé

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude. Le sujet peut également donner son consentement pour Future Biomedical Research (FBR). Cependant, le sujet peut participer à l'étude principale sans participer au FBR.
2. 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CHC basé sur le rapport de pathologie. Le diagnostic radiologique est valable pour initier le dépistage en attendant la confirmation par la pathologie.
4. Avoir une maladie de stade C du cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) ou une maladie de stade BCLC B ne se prêtant pas à la thérapie locorégionale, ou réfractaire à la thérapie locorégionale, et ne se prêtant pas à une approche de traitement curatif.
5. Avoir un score hépatique de classe A de Child-Pugh.
6. Avoir une espérance de vie prévue supérieure à 6 mois.
7. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
8. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 en utilisant l'échelle de performance ECOG dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
9. Recevoir ou être éligible à un traitement de première intention avec le sorafenib ou le lenvatinib.
10. Disposé à soumettre un échantillon de tissu pour la fabrication de vaccins à ADN personnalisés.
11. Les patients atteints d'une infection chronique ou aiguë par le VHB [caractérisée par une positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou des anticorps centraux de l'hépatite B (Ac anti-HBc) avec un ADN du VHB détectable (≥ 10 UI/ml)] doivent être traités par un traitement antiviral efficace. , conformément aux pratiques institutionnelles, avant l'inscription et pendant la durée de la thérapie à l'étude. Les patients testés positifs pour le noyau anti-hépatite B (HBc) avec un ADN du VHB indétectable (<10 UI/ml) ne nécessitent pas de traitement antiviral avant l'inscription, mais ces sujets seront testés à chaque cycle pour surveiller les niveaux d'ADN du VHB et initier traitement antiviral si l'ADN du VHB est détecté (≥10 UI/ml). Les sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), qui ne sont pas traités, sont admis à l'étude. De plus, les sujets avec un traitement VHC réussi (défini comme une réponse virologique soutenue [RVS] 12 ou RVS 24) sont autorisés, à condition que 4 semaines se soient écoulées entre la fin du traitement VHC et le début du médicament à l'étude. Les sujets recevant un traitement antiviral pendant le TKI peuvent être inscrits.
12. Avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1) (sujets féminins en âge de procréer). Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Être prêt à utiliser une méthode de contraception adéquate pour le déroulement de l'étude jusqu'à 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (sujets masculins et féminins en âge de procréer) Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée pour la sujet.
14. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit le médicament à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu le médicament à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental, dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. Les sujets doivent également s'être remis d'un traitement associé (c'est-à-dire jusqu'au grade ≤ 1 ou niveau de référence) et des EI dus à un traitement antérieur.
2. A reçu du sorafenib ou du lenvatinib dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
3. A eu des saignements variqueux oesophagiens ou gastriques au cours des 6 derniers mois. En cas de suspicion, les sujets seront dépistés pour les varices oesophagiennes. Si des varices sont présentes, elles doivent être traitées conformément aux normes institutionnelles avant de commencer le traitement de l'étude.
4. A une ascite cliniquement apparente à l'examen physique. Remarque : seules les ascites détectables par imagerie sont autorisées.
5. Les preuves d'invasion de la veine porte basées sur l'imagerie sont autorisées tant que les sujets ne répondent pas aux critères de laboratoire pour l'inscription.
6. A eu une encéphalopathie au cours des 6 derniers mois. Les sujets sous rifaximine ou lactulose pour contrôler leur encéphalopathie ne sont pas autorisés.
7. A subi une greffe d'organe solide ou hématologique.
8. A déjà reçu un traitement systémique pour le CHC autre que le sorafenib ou le lenvatinib.
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, T4, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
10. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le commanditaire.
11. A reçu une thérapie locorégionale au foie (chimioembolisation transartérielle [TACE], embolisation transartérielle [TAE], radiothérapie, radioembolisation ou ablation) ou une intervention chirurgicale majeure au foie ou à un autre site dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. La chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1). Les sujets doivent avoir récupéré de manière adéquate (c'est-à-dire, Grade ≤ 1 ou niveau de référence) de la toxicité et/ou des complications de toute intervention avant le début du traitement.
12. A une tumeur maligne supplémentaire diagnostiquée dans les 5 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité de manière curative, du carcinome épidermoïde de la peau et / ou des cancers du col de l'utérus et / ou du sein curativement réséqués in situ. Les sujets ayant des antécédents de cancer de la prostate à un stade précoce qui ont été traités de manière curative ou appropriés pour l'observation peuvent être inscrits.
13. Présente des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse détectables par radiographie (même si elles sont asymptomatiques et/ou déjà traitées), selon l'évaluation par l'investigateur du site local.
14. A des antécédents connus ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
15. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant, y compris la dialyse.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
18. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
19. A déjà reçu une immunothérapie comprenant des agents anti-mort programmée (PD) 1, anti-mort programmée ligand (PD-L)-1 ou anti-PD-L2, ou des thérapies personnalisées telles que la thérapie cellulaire adoptive ou un vaccin à base de néoantigène.
20. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH I/II).

21. A un virus de l'hépatite B (VHB) actif non traité, sauf si un traitement antiviral est prévu pendant l'ITK.

    Remarque : Les patients infectés par le VHB, caractérisés par un HBsAg et/ou un HBcAb positif avec un ADN du VHB détectable (≥ 10 UI/ml ou au-dessus de la limite de détection selon la norme de laboratoire locale), doivent être traités avec un traitement antiviral conformément à la pratique institutionnelle pour assurer une suppression virale (ADN du VHB ≤ 2000 UI/mL) avant le traitement avec le médicament à l'étude. Les patients dont le test de dépistage de l'HBcAg est positif avec un ADN du VHB indétectable (<10 UI/ml ou sous la limite de détection selon la norme de laboratoire locale) n'ont pas besoin de traitement antiviral avant l'inscription.

22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude (Cycle 1, Jour 1).

    Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

23. Toute contre-indication au traitement avec le Dispositif CELLECTRA® 2000 :

    • Toute maladie médicale aiguë ou chronique importante si le praticien juge que le traitement EP pourrait avoir un impact négatif sur la maladie
    • Présence d'une maladie cardiaque instable ou potentiellement mortelle (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou plus).
    • Un défibrillateur automatique ou un stimulateur cardiaque (pour prévenir une arythmie potentiellement mortelle) situé ipsilatéralement au site d'injection deltoïde prévu (sauf si jugé acceptable par un cardiologue).
    • Tout implant métallique ou dispositif médical implantable dans la zone d'électroporation.
24. N'a pas de mutations détectées après séquençage de la tumeur