GNOS-PV02 个性化新抗原疫苗、INO-9012 和 Pembrolizumab 用于晚期 HCC 患者

纳入标准：

1. 愿意并能够为研究提供书面知情同意书。 受试者还可以同意未来生物医学研究 (FBR)。 但是，受试者可以在不参与 FBR 的情况下参与主要研究。
2. 签署知情同意书之日年满 18 岁。
3. 根据病理报告经组织学或细胞学确诊为 HCC。 放射学诊断对启动筛选有效，等待病理学确认。
4. 患有巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病或 BCLC B 期疾病，不适合局部治疗，或对局部治疗难治，并且不适合治愈性治疗方法。
5. 进行 Child-Pugh A 级肝评分。
6. 预计预期寿命超过 6 个月。
7. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
8. 在首次服用研究药物后 7 天内，使用 ECOG 体能量表，体能状态为 0 或 1。
9. 正在接受索拉非尼或乐伐替尼一线治疗或有资格接受一线治疗。
10. 愿意提交用于个性化 DNA 疫苗制造的组织样本。
11. 慢性或急性 HBV 感染患者 [特征为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性和/或乙型肝炎核心抗体（抗-HBcAb）可检测到 HBV DNA (≥10 IU/ml)] 必须接受有效的抗病毒治疗，根据机构惯例，在注册之前和研究治疗期间。 抗乙型肝炎核心 (HBc) 检测呈阳性且 HBV DNA 检测不到 (<10 IU/ml) 的患者在入组前不需要抗病毒治疗，但是这些受试者将在每个周期接受检测以监测 HBV DNA 水平并启动如果检测到 HBV DNA (≥10 IU/ml)，则进行抗病毒治疗。 允许未经治疗的丙型肝炎病毒 (HCV) 慢性感染受试者参加研究。 此外，允许接受 HCV 治疗成功的受试者（定义为持续病毒学应答 [SVR] 12 或 SVR 24），只要在完成 HCV 治疗和开始研究药物之间经过 4 周。 可以招募在 TKI 期间接受抗病毒治疗的受试者。
12. 在接受第一剂研究药物（第 1 周期，第 1 天）（有生育能力的女性受试者）之前 72 小时内尿液或血清妊娠试验呈阴性。 如果尿检呈阳性，或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
13. 愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至研究药物最后一次给药后 150 天（有生育能力的男性和女性受试者）主题。
14. 展示足够的器官功能。

排除标准：

1. 在第一次治疗后的 4 周内，目前正在参与和接受研究药物或已经参与研究药物的研究并接受研究药物或使用研究设备。 受试者还必须从相关治疗（即达到 ≤1 级或基线）和任何先前治疗引起的 AE 中恢复。
2. 在研究药物首次给药后 14 天内接受过索拉非尼或乐伐替尼。
3. 在过去 6 个月内有过食管或胃静脉曲张破裂出血。 如果怀疑，将对受试者进行食道静脉曲张筛查。 如果存在静脉曲张，则应在开始研究治疗之前根据机构标准进行治疗。
4. 体格检查有临床明显的腹水。 注意：仅允许影像学检查可检测到的腹水。
5. 基于成像的门静脉侵犯证据允许待定受试者符合入组的实验室标准。
6. 在过去 6 个月内曾患过脑病。 不允许使用利福昔明或乳果糖控制其脑病的受试者。
7. 进行了实体器官或血液移植。
8. 除索拉非尼或乐伐替尼外，曾接受过 HCC 全身治疗。
9. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，T4、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
10. 在研究药物首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 与主办方协商后，可批准使用生理剂量的皮质类固醇。
11. 在研究药物首次给药前 3 周内接受过肝脏局部区域治疗（经动脉化疗栓塞 [TACE]、经动脉栓塞 [TAE]、放疗、放射栓塞或消融）或肝脏或其他部位的大手术。 小手术（例如，简单切除术、拔牙）必须在研究药物首次给药（第 1 周期，第 1 天）前至少 7 天进行。 在开始治疗之前，受试者必须从任何干预的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1 级或基线）。
12. 在研究药物首次给药前 5 年内被诊断出患有其他恶性肿瘤，但经治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经治愈性切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌除外。 可入组具有早期前列腺癌病史并已治愈或适合观察的受试者。
13. 经当地现场调查员评估，放射照相可检测到（即使无症状和/或先前接受过治疗）中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
14. 有间质性肺病或活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
15. 有需要全身治疗的活动性感染。
16. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，根据治疗研究者的意见，包括透析。
17. 已知精神或药物滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
18. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂研究药物后 150 天。
19. 既往接受过免疫治疗，包括抗程序性死亡 (PD) 1、抗程序性死亡配体 (PD-L)-1 或抗 PD-L2 药物，或个体化治疗，例如过继细胞疗法或基于新抗原的疫苗。
20. 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV I/II 抗体）。

21. 未经治疗的活动性乙型肝炎病毒 (HBV)，除非计划在 TKI 期间进行抗病毒治疗。

    注意：HBV 感染患者，其特征是 HBsAg 和/或 HBcAb 阳性且可检测到 HBV DNA（≥10 IU/ml 或高于当地实验室标准的检测限），必须按照机构惯例进行抗病毒治疗，以确保充分在用研究药物治疗之前进行病毒抑制（HBV DNA ≤2000 IU/mL）。 HBcAg 检测呈阳性且 HBV DNA 检测不到（<10 IU/ml 或低于当地实验室标准的检测限度）的患者在入组前不需要抗病毒治疗。

22. 在计划开始研究治疗（第 1 周期，第 1 天）后 30 天内接种了活疫苗。

    注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

23. 使用 CELLECTRA® 2000 设备进行治疗的任何禁忌症：

    • 如果从业者认为 EP 治疗可能对疾病产生负面影响，则任何严重的急性或慢性疾病
    • 存在不稳定或危及生命的心脏病（例如，不稳定型心绞痛、3 级或更高级别的充血性心力衰竭）。
    • 位于预期三角肌注射部位同侧的心律转复除颤器或起搏器（以防止危及生命的心律失常）（除非心脏病专家认为可以接受）。
    • 电穿孔区域内的任何金属植入物或可植入医疗设备。
24. 肿瘤测序后未检测到突变