Персонализированная неоантигенная вакцина GNOS-PV02, INO-9012 и пембролизумаб у субъектов с прогрессирующим ГЦК

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование. Субъект также может дать согласие на проведение будущих биомедицинских исследований (FBR). Однако субъект может участвовать в основном исследовании без участия в FBR.
2. Возраст 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦР на основании отчета о патологии. Рентгенологический диагноз действителен для начала скрининга в ожидании подтверждения патологией.
4. Рак печени в Барселоне (BCLC) стадии C или BCLC стадии B, не поддающийся локорегионарной терапии или рефрактерный к локорегионарной терапии и не поддающийся радикальному лечению.
5. Иметь оценку печени класса А по шкале Чайлд-Пью.
6. Иметь предполагаемую продолжительность жизни более 6 месяцев.
7. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
8. Иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале эффективности ECOG в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
9. Получает или имеет право на терапию первой линии сорафенибом или ленватинибом.
10. Готов предоставить образец ткани для производства персонализированной ДНК-вакцины.
11. Пациенты с хронической или острой инфекцией ВГВ [для которых характерен положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или ядерные антитела гепатита В (анти-HBcAb) с определяемой ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл)] должны получать эффективную противовирусную терапию. , в соответствии с институциональной практикой, до зачисления и на время исследуемой терапии. Пациентам с положительным результатом теста на ядро ​​​​анти-гепатита В (HBc) с неопределяемой ДНК ВГВ (<10 МЕ/мл) не требуется противовирусная терапия перед включением в исследование, однако эти субъекты будут проходить тестирование в каждом цикле для контроля уровня ДНК ВГВ и начала лечения. противовирусная терапия при обнаружении ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл). К исследованию допускаются субъекты с хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), не получающие лечения. Кроме того, допускаются субъекты с успешным лечением ВГС (определяемым как устойчивый вирусологический ответ [УВО] 12 или УВО 24), если между завершением терапии ВГС и началом приема исследуемого препарата прошло 4 недели. Могут быть зачислены субъекты, получающие противовирусную терапию во время ИТК.
12. Иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1) (женщины детородного возраста). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Быть готовым использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 150 дней после последней дозы исследуемого препарата (мужчины и женщины детородного возраста). Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для предмет.
14. Демонстрация адекватной функции органов.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемый препарат или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемый препарат или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения. Субъекты также должны были восстановиться после сопутствующей терапии (т. е. до степени ≤1 или исходного уровня) и от НЯ, вызванных любой предшествующей терапией.
2. Получал сорафениб или ленватиниб в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
3. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 месяцев. При подозрении субъекты будут обследованы на наличие варикозного расширения вен пищевода. Если варикоз присутствует, его следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала исследуемого лечения.
4. Имеет клинически очевидный асцит при физикальном обследовании. Примечание: допускается только асцит, обнаруживаемый при визуализирующих исследованиях.
5. Свидетельства инвазии воротной вены, основанные на визуализации, допускаются до тех пор, пока субъекты не будут соответствовать лабораторным критериям для включения.
6. Энцефалопатия в течение последних 6 мес. Субъекты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются.
7. Имела цельный орган или гематологическую трансплантацию.
8. Ранее проводилась системная терапия ГЦК, кроме сорафениба или ленватиниба.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, Т4, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.
11. Получал локорегионарную терапию печени (трансартериальную химиоэмболизацию [ТАХЭ], трансартериальную эмболизацию [ТАЭ], облучение, радиоэмболизацию или абляцию) или серьезную операцию на печени или другом органе в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. Небольшая хирургическая операция (например, простое иссечение, удаление зуба) должна быть проведена не менее чем за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1). Субъекты должны адекватно восстановиться (т.е. степень ≤1 или исходный уровень) от токсичности и/или осложнений от любого вмешательства до начала терапии.
12. Имеет диагностированное дополнительное злокачественное новообразование в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением радикально вылеченной базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированного in situ рака шейки матки и/или рака молочной железы. Могут быть зачислены субъекты с раком предстательной железы на ранней стадии, которые прошли радикальное лечение или подходят для наблюдения.
13. Имеются рентгенологически обнаруживаемые (даже если они бессимптомны и/или ранее лечились) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, по оценке местного исследователя.
14. Имеются в анамнезе или какие-либо признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
15. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
16. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя, включая диализ.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
18. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
19. Получал предшествующую иммунотерапию, включая препараты против запрограммированной смерти (PD) 1, против лиганда запрограммированной смерти (PD-L)-1 или против PD-L2, или персонализированные методы лечения, такие как адоптивная клеточная терапия или вакцина на основе неоантигена.
20. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ I/II).

21. Имеет нелеченый активный вирус гепатита В (ВГВ), если не планируется противовирусная терапия во время ИТК.

    Примечание. Пациенты с ВГВ-инфекцией, характеризующиеся положительными HBsAg и/или HBcAb с обнаруживаемой ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения в соответствии с местным лабораторным стандартом), должны получать противовирусную терапию в соответствии с практикой учреждения для обеспечения адекватного лечения. вирусная супрессия (ДНК HBV ≤2000 МЕ/мл) до лечения исследуемым препаратом. Пациентам с положительным результатом теста на HBcAg и неопределяемой ДНК ВГВ (<10 МЕ/мл или ниже предела обнаружения в соответствии с местным лабораторным стандартом) не требуется противовирусная терапия до включения в исследование.

22. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения (цикл 1, день 1).

    Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.

23. Любые противопоказания для лечения устройством CELLECTRA® 2000:

    • Любое серьезное острое или хроническое заболевание, если практикующий врач сочтет, что лечение ЭП может негативно повлиять на болезнь.
    • Наличие нестабильного или опасного для жизни сердечного заболевания (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса 3 или выше).
    • Кардиовертер-дефибриллятор или кардиостимулятор (для предотвращения опасной для жизни аритмии), расположенный ипсилатерально от предполагаемого места инъекции в дельтовидную мышцу (если кардиолог не считает это приемлемым).
    • Любые металлические имплантаты или имплантируемые медицинские устройства в зоне электропорации.
24. Не имеет мутаций, обнаруженных после секвенирования опухоли