2DR versus 3DR in einer prospektiven randomisierten kontrollierten Switch-Studie (2DR)

In der HIV-Versorgung standen wir in den letzten Jahren vor einem Paradigmenwechsel und erreichten ein Ultimatum mit der Erstattung einer 2DR-Therapie sowohl bei unbehandelten als auch bei Wechselpatienten.

Das Grundprinzip der Dualtherapie ist interessant: geringere Kosten, weniger Nebenwirkungen, besser erhaltene Behandlungsoptionen, weniger Wechselwirkungen.

Aus Patienten- und Klinikersicht erfordert dies jedoch einen Paradigmenwechsel nach einer Ära erfolgreicher Patientenbehandlung mit 3DR.

In der Vergangenheit wurden 2DR- und sogar 1DR-Behandlungen als Alternative zur 3DR vorgeschlagen. Die Ergebnisse waren jedoch oft enttäuschend und diese Therapien waren nur für eine Auswahl von Patienten geeignet, was oft eine Intensivierung der Nachsorge erforderte.

Kürzlich hat eine Doppeltherapie mit dem Integrase-Inhibitor Dolutegravir sehr vielversprechende Ergebnisse gezeigt, sowohl bei der Umstellung (TANGO-Studie) ohne virologisches Versagen im Zusammenhang mit dieser Therapie über 48 Wochen als auch bei unbehandelten Patienten (GEMINI-Studie) ohne Resistenzmutationen nach 96 Wochen. Darüber hinaus unterschied sich die Zeit bis zur Nichtnachweisbarkeit statistisch nicht von der der 3DR-Gruppe, und die geringe Menge an verfügbaren Daten zur eingehenden Analyse des Reservoirs und der immunologischen Parameter war beruhigend.

Vergleichende Daten zu immunologischen und virologischen Parametern fehlen jedoch, daher möchten wir die vorliegende klinische Studie durchführen, um diese wichtige Frage weiter zu klären.

Aktuelle Daten zeigen, dass neuere ARVs, darunter Integrasehemmer und TAF, mit Gewichtszunahme verbunden sind. Weitere Daten sind erforderlich, um die Muster der Gewichtsveränderung bei diesen ARVs und die damit verbundenen Auswirkungen auf den Stoffwechsel zu untersuchen.

Bisher wurde DTG/3TC in drei klinischen Phase-III-Studien untersucht: GEMINI-1, GEMINI-2 und TANGO. GEMINI-1 und GEMINI-2 sind zwei große, identisch konzipierte Phase-3-Studien, die 2DR DTG + 3TC einmal täglich mit einem empfohlenen 3DR DTG + 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Tenofovirdisoproxil (TDF)/FTC) als Erstlinientherapie vergleichen. einmal täglich bei therapienaiven Menschen mit HIV (PLHIV) (Cahn 2019). Das Hauptziel von TANGO besteht darin, die nicht unterlegene antivirale Aktivität der Umstellung auf DTG+3TC einmal täglich im Vergleich zur Fortsetzung von TAF-basierten Therapien (TBR) über 48 Wochen bei ART-erfahrenen, virologisch supprimierten Menschen mit HIV zu demonstrieren (Van Wyk 2020). . Die primären Ergebnisse dieser Studien wurden veröffentlicht (Cahn 2019, Van Wyk 2020), während die Studien fortgesetzt werden, um längerfristige Daten zu sammeln.

Bei GEMINI-1 und GEMINI-2 handelt es sich um zwei randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, multizentrische Parallelgruppen-Nichtunterlegenheitsstudien der Phase 3, die an therapienaiven Patienten mit HIV-1-RNA von 1.000 bis ≤ 500.000 c/ml durchgeführt wurden bei der Vorführung. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten einmal täglich DTG+3TC oder einmal täglich DTG plus FDC-Tablette TDF/FTC. Die Ergebnisse von GEMINI-1, GEMINI-2 und der gepoolten Analyse zeigten, dass DTG+3TC ein hohes Maß an Wirksamkeit und Sicherheit aufweist und 3DR DTG+TDF/FTC nicht unterlegen ist. In der gepoolten Analyse erreichten 91 % der Patienten im DTG+3TC-Arm und 93 % der Patienten im DTG+TDF/FTC-Arm in Woche 48 eine Plasma-HIV-1-RNA von <50 c/ml. Die sekundäre Wirksamkeitsanalyse in Woche 96 zeigte, dass DTG+3TC weiterhin ein hohes Maß an klinischer Wirksamkeit lieferte. Ein ähnlicher Anteil der Probanden in jeder Behandlungsgruppe erreichte in Woche 96 für GEMINI-2 und die gepoolte Analyse den sekundären Wirksamkeitsendpunkt von Plasma-HIV-1-RNA <50 c/ml. Basierend auf dem Snapshot-Algorithmus der Food and Drug Administration (FDA) ist DTG+3TC in den einzelnen Studien sowie in der gepoolten Analyse in Woche 48 und in Woche 96 DTG+TDF/FTC nicht unterlegen. Die Untergruppenanalysen bestätigten weiterhin die Nichtunterlegenheit von DTG+3TC sowohl in Woche 48 als auch in Woche 96. Darüber hinaus traten bis Woche 48 nur wenige Patienten mit CVW auf, wobei die Raten in allen Behandlungsarmen vergleichbar waren (jeweils < 1 %), und im DTG+3TC-Arm wurden weniger Nebenwirkungen beobachtet als im DTG+TDF/FTC-Arm. Bei diesen Patienten wurden bis Woche 96 keine behandlungsbedingten Resistenzmutationen beobachtet, was die hohe Resistenzbarriere von DTG+3TC zeigt. Die Inzidenz arzneimittelbedingter Nebenwirkungen war in Woche 48 im DTG+3TC-Arm niedrig (126/716; 18 %) und niedriger als im DTG+TDF/FTC-Arm (169/717; 24 %). Das häufigste (≥1 %) arzneimittelbedingte UE vom Grad 2–4 in beiden Armen waren Kopfschmerzen (1 % in beiden Armen). In Woche 96 wurden in beiden Armen auch niedrige Raten arzneimittelbedingter Nebenwirkungen beobachtet, mit etwas mehr, aber vergleichbaren Gesamt-Nebenwirkungen und etwas mehr arzneimittelbedingten Nebenwirkungen im DTG+TDF/FTC-Arm im Vergleich zum DTG+3TC-Arm.

TANGO ist eine 200-wöchige, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase 3 zur Bewertung der nicht minderwertigen antiviralen Aktivität und Sicherheit des Ersatzes eines TBR durch ein 2DR DTG+3TC bei HIV-infizierten Erwachsenen die unter TBR virologisch supprimiert und stabil sind (Van Wyk 2020). Die Ergebnisse von TANGO zeigen, dass DTG+3TC ein hohes Maß an Wirksamkeit und Sicherheit für Patienten aufweist, die von TBR wechseln. Basierend auf dem virologischen Versagen der FDA Snapshot ist DTG+3TC TBR in Woche 24 nicht unterlegen (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Bei sehr wenigen (<1 %) Patienten kam es in beiden Behandlungsarmen zu einem virologischen Versagen. Nur ein Patient im TBR-Arm hatte in Woche 24 einen CVW. Bei einem größeren Anteil der Patienten im DTG+3TC-Arm kam es im Vergleich zum TBR-Arm zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) (jedoch nicht zu arzneimittelbedingten SAEs), arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) und UE, die zum Abbruch der Studie führten Die ersten 24 Wochen der Studie wurden aufgrund des Studiendesigns der Umstellung wie erwartet durchgeführt.

Die verschiedenen laufenden und geplanten klinischen Studien für DTG/3TC werden zusätzlich durch Beweise aus der Praxis gestützt. Die Ergebnisse dieser realen Studien stimmen mit den Ergebnissen klinischer Studien überein.

Das Hauptziel besteht darin, bei W48 die Nichtunterlegenheit des 2DR-DTG/3TC-Regimes (Dovato) im Vergleich zu BIC/TAF/FTC (Biktarvy) bei HIV-1-infizierten Personen hinsichtlich der Menge intakter replikationskompetenter HIV-1-Sequenzen zu demonstrieren mit einer Nichtunterlegenheitsspanne von 12 %, quantifiziert durch den Anteil intakter HIV-Virussequenzen, quantifiziert durch IPDA, die in Blut-CD4-Zellen vorhanden sind.

1. Die Quantifizierung von Immunaktivierungsmarkern in beiden Armen wird als sekundäres Ziel untersucht und sollte sich nicht um mehr als 20 % unterscheiden. Die Leistungsberechnung wird jedoch auf der Grundlage des primären Ziels berechnet.

   Beurteilung zu Studienbeginn, W48 und W144.

   • Entzündungsmarker: IL-6, hs-CRP (von CRP) (andere: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, Hyaluronsäure)
   • Marker der Koagulopathie: D-Dimere
   • T-Zell-Aktivierungsmarker: HLA-DR, CD38 sowohl auf CD4 als auch auf CD8; Lösliche Marker: sCD27, sCH40-Ligand
   • T-Zell-Erschöpfungsmarker: PD-1, CD28, CD57
   • Marker der mikrobiellen Translokation: sCD14
   • CD4/CD8-Verhältnis
2. Darüber hinaus besteht das sekundäre Ziel darin, die Auswirkungen von DTG/3TC im Vergleich zu BIC/FTC/TAF auf die Stoffwechselgesundheit zu bewerten. Daher wird die Stoffwechselgesundheit als sekundärer Endpunkt anhand der Inzidenz des metabolischen Syndroms, der Gewichts-/BMI-Änderung, des Taillenumfangs und der Insulinresistenz beurteilt. Schließlich werden Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie-Scans (DXA) durchgeführt, um die Körperzusammensetzung und Fettverteilung sowie die Knochenmineraldichte zu beurteilen, und FibroScans werden durchgeführt, um Lebersteatose und -fibrose zu beurteilen.
3. Als drittes sekundäres Ziel werden wir die Auswirkungen des Wechsels anhand eines Patientenfragebogens bewerten.
4. Das vierte sekundäre Ziel besteht darin, bei W144 die Nichtunterlegenheit des 2DR-DTG/3TC-Regimes (Dovato) im Vergleich zu BIC/TAF/FTC (Biktarvy) bei HIV-1-infizierten Personen in Bezug auf die Menge an intaktem replikationskompetentem HIV-1 nachzuweisen Sequenzen mit einer Nichtunterlegenheitsspanne von 12 %, quantifiziert durch den Anteil intakter HIV-Virussequenzen, quantifiziert durch IPDA, vorhanden in Blut-CD4-Zellen.