2DR vs. 3DR tulevassa satunnaistetussa ohjatussa kytkinkokeilussa (2DR)

HIV-hoidossa olemme viime vuosien aikana olleet paradigman muutoksen edessä, jolloin olemme saavuttaneet uhkavaatimuksen 2DR-hoidon korvaamisesta sekä naiiveilla että vaihtopotilailla.

Kaksoisterapian taustalla on mielenkiintoinen perustelu, nimittäin alhaisemmat kustannukset, vähemmän sivuvaikutuksia, säilyneemmät hoitovaihtoehdot, vähemmän vuorovaikutuksia.

Potilaan ja kliinikon näkökulmasta tämä vaatii kuitenkin paradigman muutosta 3DR-potilaiden onnistuneen hoidon aikakauden jälkeen.

Aiemmin 2DR- ja jopa 1DR-hoitoja on ehdotettu vaihtoehtona 3DR:lle, mutta tulokset olivat usein pettymys ja nämä hoito-ohjelmat soveltuivat vain tietyille potilaille, jotka vaativat usein tehostettua seurantaa.

Hiljattain kaksoishoito integraasi-inhibiittori dolutegraviirin kanssa on osoittanut erittäin lupaavia tuloksia sekä vaihdossa (TANGO-tutkimus), jossa ei ollut virologista epäonnistumista tähän hoito-ohjelmaan liittyen 48 viikon aikana, että aiemmin hoitamattomilla potilailla (GEMINI-tutkimus), joilla ei ollut resistenssimutaatioita 96 viikon kohdalla. Lisäksi havaitsemattomuuteen kulunut aika ei ollut tilastollisesti erilainen kuin 3DR-ryhmässä, ja säiliön ja immunologisten parametrien perusteellisesta analyysistä saatavilla oleva pieni määrä tietoa oli rauhoittavaa.

Vertailutietoa immunologisista ja virologisista parametreista ei kuitenkaan ole, joten haluamme suorittaa tämän kliinisen tutkimuksen tämän tärkeän kysymyksen tarkentamiseksi.

Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että uudemmat ARV-lääkkeet, mukaan lukien integraasi-inhibiittorit ja TAF, liittyvät painonnousuun. Lisätietoa tarvitaan näiden ARV-lääkkeiden painonmuutosmallien ja niihin liittyvien metabolisten vaikutusten tutkimiseksi.

Tähän mennessä DTG/3TC on arvioitu kolmessa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa: GEMINI-1, GEMINI-2 ja TANGO. GEMINI-1 ja GEMINI-2 ovat kaksi suurta, identtisesti suunniteltua vaiheen 3 tutkimusta, joissa verrataan 2DR DTG+3TC:tä kerran päivässä ensimmäisen linjan suositeltuihin 3DR DTG + 2 nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiin (NRTI) (tenofoviiridisoproksiili (TDF)/FTC) kerran päivässä aiemmin hoitamattomilla HIV-potilailla (PLHIV) (Cahn 2019). TANGO:n ensisijainen tavoite on osoittaa, että kerran päivässä vaihdettaessa DTG+3TC:hen ei ole huonompi antiviraalinen vaikutus verrattuna TAF-pohjaisten hoito-ohjelmien (TBR) jatkamiseen 48 viikon ajan ART-hoitoa saaneessa, virologisesti tukahdutussa PLHIV:ssä (Van Wyk 2020) . Näiden kokeiden ensisijaiset tulokset on julkaistu (Cahn 2019, Van Wyk 2020), kun taas kokeet jatkuvat pitkän aikavälin tietojen keräämiseksi.

GEMINI-1 ja GEMINI-2 ovat 2 kaksoisvaiheen 3, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, aktiivisesti kontrolloitua, monikeskus-, rinnakkaisryhmä-, noninferiority-tutkimusta, jotka on suoritettu aikaisemmin hoitamattomilla potilailla, joiden HIV-1-RNA on 1 000 - ≤ 500 000 c/ml näytöksessä. Potilaat satunnaistetaan 1:1 saamaan DTG+3TC kerran päivässä tai DTG plus FDC TDF/FTC-tabletti kerran päivässä. GEMINI-1:n, GEMINI-2:n ja yhdistetyn analyysin tulokset osoittivat, että DTG+3TC:n teho- ja turvallisuustaso on korkea ja että se ei ole huonompi kuin 3DR DTG+TDF/FTC. Yhdistetyssä analyysissä 91 % potilaista DTG+3TC-haarassa ja 93 % potilaista DTG+TDF/FTC-haarassa saavutti plasman HIV-1 RNA:n <50 c/ml viikkoon 48 mennessä. Viikon 96 toissijainen tehokkuusanalyysi osoitti, että DTG+3TC tarjosi edelleen korkean kliinisen tehon tason. Samanlainen osuus tutkittavista kussakin hoitoryhmässä saavutti toissijaisen tehon päätepisteen plasman HIV-1 RNA:n <50 c/ml viikolla 96 GEMINI-2:n ja yhdistetyn analyysin osalta. Ruoka- ja lääkehallinnon (FDA) tilannekuva-algoritmin perusteella DTG+3TC ei ole huonompi kuin DTG+TDF/FTC yksittäisissä tutkimuksissa sekä yhdistetyssä analyysissä viikolla 48 ja viikolla 96. Alaryhmäanalyysit tukivat edelleen DTG+3TC:n noninferioriteettia sekä viikolla 48 että viikolla 96. Lisäksi harvat potilaat kokivat CVW:tä viikkoon 48 mennessä, ja niiden esiintyvyys oli vertailukelpoinen kaikissa hoitoryhmissä (<1 % kussakin) ja vähemmän haittavaikutuksia havaittiin DTG+3TC-haarassa verrattuna DTG+TDF/FTC-ryhmään. Näillä potilailla ei havaittu hoidon aiheuttamaa resistenssimutaatiota viikkoon 96 asti, mikä osoittaa DTG+3TC:n korkean resistenssin esteen. Lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus viikolla 48 DTG+3TC-haarassa oli alhainen (126/716; 18 %) ja pienempi kuin DTG+TDF/FTC-haarassa (169/717; 24 %). Yleisin (≥1 %) lääkkeisiin liittyvä asteen 2–4 haittavaikutus molemmissa käsissä oli päänsärky (1 % molemmissa käsissä). Alhaisia ​​lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia havaittiin myös viikolla 96 molemmissa haaroissa, ja DTG+TDF/FTC-haarassa oli hieman enemmän mutta vertailukelpoisia yleisiä haittavaikutuksia ja hieman enemmän lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia DTG+TDF/FTC-haarassa verrattuna DTG+3TC-haaraan.

TANGO on 200 viikon, vaiheen 3, satunnaistettu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu, monikeskus, rinnakkaisryhmätutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida HIV-tartunnan saaneiden aikuisten TBR:n korvaamisen 2DR:llä DTG+3TC:llä ei huonompaa antiviraalista aktiivisuutta ja turvallisuutta. jotka ovat virologisesti tukahdutettuja ja vakaita TBR:ssä (Van Wyk 2020). TANGO:n tulokset osoittavat, että DTG+3TC:llä on korkea teho ja turvallisuus TBR:stä siirtyville potilaille. FDA Snapshot -virologisen epäonnistumisen perusteella DTG+3TC ei ole huonompi kuin TBR viikolla 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Hyvin harvat (<1 %) potilaat kokivat virologisen epäonnistumisen molemmissa hoitoryhmissä. Vain yhdellä potilaalla TBR-haarassa oli CVW viikkoon 24 mennessä. Suuremmalle osalle potilaista DTG+3TC-haarassa esiintyi vakavia haittavaikutuksia (SAE) (mutta ei lääkkeeseen liittyviä SAE-tapahtumia), lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia (AE) ja haittavaikutuksia, jotka johtivat tutkimuksesta vetäytymiseen verrattuna TBR-ryhmään. tutkimuksen ensimmäiset 24 viikkoa odotetusti vaihtotutkimuksen suunnittelun vuoksi.

Erilaisia ​​meneillään olevia ja suunniteltuja DTG/3TC:n kliinisiä tutkimuksia tukevat lisäksi todelliset todisteet. Näissä tosielämän tutkimuksissa on havaintoja, jotka vastaavat kliinisissä tutkimuksissa havaittuja tuloksia.

Ensisijaisena tavoitteena on osoittaa, että 2DR DTG/3TC (Dovato) -hoito ei ole huonompi kuin BIC/TAF/FTC (Biktarvy) HIV-1-tartunnan saaneilla yksilöillä koskemattomien replikaatiokykyisten HIV-1-sekvenssien määrän suhteen. 12 %:n non-inferiority-marginaali, joka on kvantifioitu IPDA:lla kvantifioiduilla ehjillä HIV-virussekvensseillä, joita esiintyy veren CD4-soluissa.

1. Immuuniaktivaatiomarkkerien kvantifiointi molemmissa käsivarsissa tutkitaan toissijaisena tavoitteena, eikä se saa erota enempää kuin 20 %. Teholaskenta lasketaan kuitenkin ensisijaisen tavoitteen perusteella.

   Arviointi lähtötilanteessa, W48 ja W144.

   • Tulehdusmerkkiaineet: IL-6, hs-CRP (CRP:stä) (muut: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, hyalurihappo)
   • Koagulopatian merkkiaineet: D-dimeerit
   • T-soluaktivaatiomarkkerit: HLA-DR, CD38 sekä CD4:llä että CD8:lla; liukoiset markkerit: sCD27, sCH40-ligandi
   • T-soluuupumusmarkkerit: PD-1, CD28, CD57
   • Mikrobien translokaation markkerit: sCD14
   • CD4/CD8-suhde
2. Lisäksi toissijaisena tavoitteena on arvioida DTG/3TC vs BIC/FTC/TAF vaikutusta aineenvaihdunnan terveyteen. Siksi toissijaisena päätetapahtumana metabolista terveyttä arvioidaan metabolisen oireyhtymän, painon/painoindeksin muutoksen, vyötärön ympärysmitan ja insuliiniresistenssin perusteella. Lopuksi suoritetaan kaksoisenergiaröntgenabsorptiometria (DXA) -skannaukset kehon koostumuksen ja rasvan jakautumisen sekä luun mineraalitiheyden arvioimiseksi ja FibroScans-tutkimukset maksan steatoosin ja fibroosin arvioimiseksi.
3. Kolmantena toissijaisena tavoitteenamme arvioimme vaihtamisen vaikutuksia potilaskyselyn avulla.
4. Neljäs toissijainen tavoite on osoittaa, että 2DR DTG/3TC (Dovato) -hoito ei ole huonompi kuin BIC/TAF/FTC (Biktarvy) HIV-1-tartunnan saaneilla yksilöillä koskemattoman replikaatiokykyisen HIV-1:n määrän suhteen. sekvenssit, joiden non-inferiority-marginaali on 12 % kvantitatiivisesti IPDA:lla kvantifioitujen ehjien HIV-virussekvenssien fraktiolla, joita esiintyy veren CD4-soluissa.