2DR contro 3DR in una prova di commutazione controllata randomizzata prospettica (2DR)

Nella cura dell'HIV abbiamo dovuto affrontare un cambiamento di paradigma negli ultimi anni, raggiungendo un ultimatum con il rimborso di un regime 2DR sia nei pazienti naïve che in quelli switch.

La logica alla base della doppia terapia è interessante, vale a dire costi inferiori, meno effetti collaterali, opzioni di trattamento più preservate, meno interazioni.

Tuttavia, dal punto di vista del paziente e del medico, ciò richiede un cambiamento di paradigma dopo un’era di trattamenti di successo dei pazienti con 3DR.

In passato sono stati proposti trattamenti 2DR e anche 1DR come alternativa al 3DR, tuttavia i risultati erano spesso deludenti e questi regimi erano adatti solo per una selezione di pazienti, richiedendo spesso un'intensificazione del follow-up.

Recentemente la duplice terapia con l'inibitore dell'integrasi dolutegravir ha mostrato risultati molto promettenti sia nello switch (studio TANGO) senza fallimento virologico correlato a questo regime per 48 settimane, sia in pazienti naïve (studio GEMINI) senza mutazioni di resistenza a 96 settimane. Inoltre, il tempo necessario per la non rilevabilità era statisticamente non diverso da quello del gruppo 3DR e la piccola quantità di dati disponibili sull’analisi approfondita del serbatoio e dei parametri immunologici erano rassicuranti.

Tuttavia, mancano dati comparativi sui parametri immunologici e virologici, pertanto desideriamo condurre il presente studio clinico per elaborare ulteriormente questa importante questione.

Dati recenti mostrano che i nuovi ARV, tra cui gli inibitori dell’integrasi e il TAF, sono associati all’aumento di peso. Sono necessari ulteriori dati per studiare i modelli di variazione del peso con questi ARV e qualsiasi impatto metabolico associato.

Finora, DTG/3TC è stato valutato in 3 studi clinici di fase III: GEMINI-1, GEMINI-2 e TANGO. GEMINI-1 e GEMINI-2 sono due ampi studi di fase 3 dal disegno identico che confrontano il 2DR DTG+3TC una volta al giorno con il 3DR DTG raccomandato in prima linea + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (tenofovir disoproxil (TDF)/FTC) una volta al giorno nelle persone naïve al trattamento che vivono con l’HIV (PLHIV) (Cahn 2019). L'obiettivo primario di TANGO è dimostrare l'attività antivirale non inferiore del passaggio a DTG+3TC una volta al giorno rispetto alla continuazione di regimi basati su TAF (TBR) per 48 settimane in pazienti affetti da PLHIV virologicamente soppresso e precedentemente trattati con ART (Van Wyk 2020). . I risultati principali di questi studi sono stati pubblicati (Cahn 2019, Van Wyk 2020) mentre gli studi continuano per raccogliere dati a lungo termine.

GEMINI-1 e GEMINI-2 sono 2 studi gemelli di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, multicentrici, a gruppi paralleli, di non inferiorità condotti in pazienti naive al trattamento con HIV-1 RNA da 1.000 a ≤ 500.000 c/mL allo screening. I pazienti vengono randomizzati 1:1 a ricevere DTG+3TC una volta al giorno o DTG più compressa FDC di TDF/FTC una volta al giorno. I risultati di GEMINI-1, GEMINI-2 e l'analisi combinata hanno dimostrato che DTG+3TC ha un elevato livello di efficacia e sicurezza e non è inferiore a 3DR DTG+TDF/FTC. Nell’analisi aggregata, il 91% dei pazienti nel braccio DTG+3TC e il 93% dei pazienti nel braccio DTG+TDF/FTC hanno raggiunto HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL entro la settimana 48. L’analisi di efficacia secondaria della settimana 96 ha dimostrato che DTG+3TC ha continuato a fornire un elevato livello di efficacia clinica. Una percentuale simile di soggetti in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto l’endpoint secondario di efficacia di HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL alla settimana 96 per GEMINI-2 e l’analisi aggregata. Sulla base dell’algoritmo Snapshot della Food and Drug Administration (FDA), DTG+3TC non è inferiore a DTG+TDF/FTC nei singoli studi e nell’analisi aggregata alla settimana 48 e alla settimana 96. Le analisi dei sottogruppi hanno ulteriormente supportato la non inferiorità di DTG+3TC sia alla Settimana 48 che alla Settimana 96. Inoltre, pochi pazienti hanno manifestato CVW entro la settimana 48, con tassi comparabili tra i bracci di trattamento (<1% in ciascuno) e sono stati osservati meno eventi avversi nel braccio DTG+3TC rispetto a DTG+TDF/FTC. In questi pazienti fino alla settimana 96 non è stata osservata alcuna mutazione di resistenza emergente dal trattamento, a dimostrazione dell’elevata barriera alla resistenza di DTG+3TC. L'incidenza di eventi avversi correlati al farmaco alla settimana 48 nel braccio DTG+3TC è stata bassa (126/716; 18%) e inferiore a quella del braccio DTG+TDF/FTC (169/717; 24%). L’evento avverso di grado 2-4 correlato al farmaco più comune (≥1%) in entrambi i bracci è stato il mal di testa (1% in entrambi i bracci). Bassi tassi di eventi avversi correlati al farmaco sono stati osservati anche alla settimana 96 per entrambi i bracci, con un numero leggermente maggiore ma comparabile di eventi avversi complessivi e un numero leggermente maggiore di eventi avversi correlati al farmaco nel braccio DTG+TDF/FTC rispetto al braccio DTG+3TC.

TANGO è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico, a gruppi paralleli, della durata di 200 settimane, volto a valutare l'attività antivirale non inferiore e la sicurezza della sostituzione di un TBR con un 2DR di DTG+3TC negli adulti affetti da HIV. che sono virologicamente soppressi e stabili con TBR (Van Wyk 2020). I risultati di TANGO dimostrano che DTG+3TC ha un elevato livello di efficacia e sicurezza per i pazienti che passano dal TBR. Sulla base del fallimento virologico Snapshot della FDA, DTG+3TC non è inferiore a TBR alla settimana 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Pochissimi pazienti (<1%) hanno manifestato fallimento virologico in entrambi i bracci di trattamento. Solo un paziente nel braccio TBR aveva un CVW entro la settimana 24. Una percentuale maggiore di pazienti nel braccio DTG+3TC ha manifestato eventi avversi gravi (SAE) (ma non SAE correlati al farmaco), eventi avversi correlati al farmaco (AE) ed EA che hanno portato al ritiro dallo studio rispetto al braccio TBR nello studio. le prime 24 settimane dello studio come previsto a causa del disegno dello studio di passaggio.

I vari studi clinici in corso e pianificati per DTG/3TC sono ulteriormente supportati da prove reali. Questi studi nel mondo reale hanno risultati coerenti con i risultati osservati negli studi clinici.

L'obiettivo primario è dimostrare la non inferiorità al W48 del regime 2DR DTG/3TC (Dovato) rispetto a BIC/TAF/FTC (Biktarvy) in soggetti infetti da HIV-1 in termini di quantità di sequenze HIV-1 intatte competenti per la replicazione con un margine di non inferiorità del 12% quantificato dalla frazione di sequenze virali HIV intatte quantificate mediante IPDA, presenti nelle cellule CD4 del sangue.

1. La quantificazione dei marcatori di attivazione immunitaria in entrambi i bracci sarà esplorata come obiettivo secondario e non dovrebbe differire più del 20%. Il calcolo della potenza viene comunque calcolato in base all'obiettivo primario.

   Valutazione al basale, W48 e W144.

   • Marcatori dell'infiammazione: IL-6, hs-CRP (di CRP) (altri: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, acido ialurico)
   • Marker di coagulopatia: D-Dimeri
   • Marcatori di attivazione delle cellule T: HLA-DR, CD38 sia su CD4 che su CD8; marcatori solubili: ligando sCD27, sCH40
   • Marcatori di esaurimento delle cellule T: PD-1, CD28, CD57
   • Marcatori di traslocazione microbica: sCD14
   • Rapporto CD4/CD8
2. Inoltre, l’obiettivo secondario è valutare l’impatto del DTG/3TC rispetto al BIC/FTC/TAF sulla salute metabolica. Pertanto, come endpoint secondario, la salute metabolica sarà valutata attraverso l'incidenza della sindrome metabolica, la variazione di peso/IMC, la circonferenza della vita e la resistenza all'insulina. Infine, verranno eseguite scansioni di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) per valutare la composizione corporea, la distribuzione del grasso e la densità minerale ossea e verranno eseguiti FibroScans per valutare la steatosi epatica e la fibrosi.
3. Come terzo obiettivo secondario valuteremo l'impatto del passaggio attraverso un questionario per il paziente.
4. Il quarto obiettivo secondario è dimostrare la non inferiorità al W144 del regime 2DR DTG/3TC (Dovato) rispetto a BIC/TAF/FTC (Biktarvy) in individui infetti da HIV-1 in termini di quantità di HIV-1 intatto competente per la replicazione. sequenze con un margine di non inferiorità del 12% quantificato dalla frazione di sequenze virali HIV intatte quantificate mediante IPDA, presenti nelle cellule CD4 del sangue.