2DR contre 3DR dans un essai prospectif de commutation randomisé et contrôlé (2DR)

Dans la prise en charge du VIH, nous avons été confrontés à un changement de paradigme ces dernières années, atteignant un ultimatum avec le remboursement d'un régime 2DR aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients switch.

La logique de la bithérapie est intéressante : moindre coût, moins d’effets secondaires, options de traitement plus préservées, moins d’interactions.

Cependant, du point de vue du patient et du clinicien, cela nécessite un changement de paradigme après une époque de traitement réussi des patients avec la 3DR.

Dans le passé, des traitements 2DR et même 1DR ont été proposés comme alternative à la 3DR, mais les résultats étaient souvent décevants et ces schémas thérapeutiques n'étaient adaptés qu'à une sélection de patients, nécessitant souvent une intensification du suivi.

Récemment, la bithérapie avec le dolutégravir, inhibiteur de l'intégrase, a montré des résultats très prometteurs à la fois en switch (étude TANGO) sans échec virologique lié à ce régime sur 48 semaines et chez des patients naïfs (étude GEMINI) sans mutation de résistance à 96 semaines. De plus, le délai jusqu'à l'indétectable n'était statistiquement pas différent du groupe 3DR et le petit nombre de données disponibles sur l'analyse approfondie du réservoir et des paramètres immunologiques était rassurant.

Cependant, les données comparatives sur les paramètres immunologiques et virologiques font défaut, nous souhaitons donc mener le présent essai clinique pour approfondir cette question importante.

Des données récentes montrent que les ARV les plus récents, parmi lesquels les inhibiteurs de l'intégrase et le TAF, sont associés à une prise de poids. Des données supplémentaires sont nécessaires pour étudier les schémas de changement de poids avec ces ARV et tout impact métabolique associé.

Jusqu'à présent, le DTG/3TC a été évalué dans 3 essais cliniques de phase III : GEMINI-1, GEMINI-2 et TANGO. GEMINI-1 et GEMINI-2 sont deux grandes études de phase 3 de conception identique qui comparent le 2DR DTG + 3TC une fois par jour avec un 3DR DTG + 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) recommandés en première intention (ténofovir disoproxil (TDF)/FTC). une fois par jour chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) naïves de traitement (Cahn 2019). L'objectif principal de TANGO est de démontrer l'activité antivirale non inférieure du passage au DTG+3TC une fois par jour par rapport à la poursuite des schémas thérapeutiques à base de TAF (TBR) pendant 48 semaines chez les PVVIH expérimentées sous TAR et virologiquement supprimées (Van Wyk 2020). . Les principaux résultats de ces essais ont été publiés (Cahn 2019, Van Wyk 2020) tandis que les essais se poursuivent afin de collecter des données à plus long terme.

GEMINI-1 et GEMINI-2 sont deux études jumelles de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par actif, multicentriques, en groupes parallèles, de non-infériorité, menées chez des patients naïfs de traitement avec un ARN du VIH-1 compris entre 1 000 et ≤ 500 000 c/mL. lors de la projection. Les patients sont randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du DTG+3TC une fois par jour ou un comprimé DTG plus FDC de TDF/FTC une fois par jour. Les résultats de GEMINI-1, GEMINI-2 et de l'analyse groupée ont démontré que le DTG+3TC a un niveau élevé d'efficacité et de sécurité et qu'il n'est pas inférieur au 3DR DTG+TDF/FTC. Dans l'analyse groupée, 91 % des patients du bras DTG+3TC et 93 % des patients du bras DTG+TDF/FTC ont obtenu un taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 50 c/mL à la semaine 48. L'analyse d'efficacité secondaire de la semaine 96 a démontré que DTG+3TC continuait à fournir un niveau élevé d'efficacité clinique. Une proportion similaire de sujets dans chaque groupe de traitement a atteint le critère d'évaluation secondaire d'efficacité d'un ARN plasmatique du VIH-1 < 50 c/mL à la semaine 96 pour GEMINI-2 et une analyse groupée. Sur la base de l'algorithme Snapshot de la Food and Drug Administration (FDA), DTG+3TC n'est pas inférieur à DTG+TDF/FTC dans les études individuelles ainsi que dans l'analyse groupée à la semaine 48 et à la semaine 96. Les analyses de sous-groupes ont en outre confirmé la non-infériorité du DTG+3TC à la fois à la semaine 48 et à la semaine 96. De plus, peu de patients ont présenté une CVW à la semaine 48, avec des taux comparables dans tous les bras de traitement (<1 % dans chacun) et moins d'EI ont été observés dans le bras DTG+3TC par rapport au bras DTG+TDF/FTC. Aucune mutation de résistance apparue pendant le traitement n'a été observée chez ces patients jusqu'à la semaine 96, démontrant la barrière élevée du DTG+3TC contre la résistance. L'incidence des EI liés au médicament à la semaine 48 dans le bras DTG+3TC était faible (126/716 ; 18 %) et inférieure à celle du bras DTG+TDF/FTC (169/717 ; 24 %). L'EI de grade 2 à 4 lié au médicament le plus courant (≥ 1 %) dans les deux bras était les maux de tête (1 % dans les deux bras). De faibles taux d'EI liés au médicament ont également été observés à la semaine 96 dans les deux bras, avec des EI globaux légèrement plus nombreux mais comparables et un peu plus d'EI liés au médicament dans le bras DTG+TDF/FTC par rapport au bras DTG+3TC.

TANGO est une étude de phase 3, randomisée, ouverte, contrôlée par actif, multicentrique, en groupes parallèles, d'une durée de 200 semaines, visant à évaluer l'activité antivirale non inférieure et la sécurité du remplacement d'un TBR par un 2DR de DTG+3TC chez les adultes infectés par le VIH. qui sont virologiquement supprimés et stables sous TBR (Van Wyk 2020). Les résultats de TANGO démontrent que le DTG+3TC présente un niveau élevé d'efficacité et de sécurité pour les patients passant du TBR. Sur la base de l'échec virologique du FDA Snapshot, le DTG+3TC n'est pas inférieur au TBR à la semaine 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Très peu (<1 %) de patients ont présenté un échec virologique dans les deux bras de traitement. Un seul patient du bras TBR avait eu une CVW à la semaine 24. Une plus grande proportion de patients du bras DTG+3TC ont présenté des événements indésirables graves (EIG) (mais pas des EIG liés au médicament), des événements indésirables (EI) liés au médicament et des EI ayant conduit au retrait de l'étude, par rapport au bras TBR dans les 24 premières semaines de l'étude comme prévu en raison de la conception de l'étude de changement.

Les différents essais cliniques en cours et prévus pour le DTG/3TC sont en outre étayés par des preuves concrètes. Ces études réelles ont des résultats cohérents avec les résultats observés dans les essais cliniques.

L'objectif principal est de démontrer la non-infériorité à S48 du schéma thérapeutique 2DR DTG/3TC (Dovato) par rapport au BIC/TAF/FTC (Biktarvy) chez les individus infectés par le VIH-1 en termes de quantité de séquences VIH-1 intactes et compétentes pour la réplication. avec une marge de non-infériorité de 12% quantifiée par la fraction intacte des séquences virales du VIH quantifiées par IPDA, présentes dans les cellules sanguines CD4.

1. La quantification des marqueurs d'activation immunitaire dans les deux bras sera explorée comme objectif secondaire et ne devrait pas différer de plus de 20 %. Le calcul de la puissance est cependant calculé en fonction de l'objectif principal.

   Évaluation au départ, W48 et W144.

   • Marqueurs d'inflammation : IL-6, hs-CRP (de CRP) (autres : IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, Acide hyalurique)
   • Marqueurs de coagulopathie : D-Dimères
   • Marqueurs d'activation des lymphocytes T : HLA-DR, CD38 sur CD4 et CD8 ; marqueurs solubles : sCD27, ligand sCH40
   • Marqueurs d'épuisement des lymphocytes T : PD-1, CD28, CD57
   • Marqueurs de translocation microbienne : sCD14
   • Rapport CD4/CD8
2. De plus, l'objectif secondaire est d'évaluer l'impact du DTG/3TC vs BIC/FTC/TAF sur la santé métabolique. Par conséquent, comme critère d'évaluation secondaire, la santé métabolique sera évaluée par l'incidence du syndrome métabolique, le changement de poids/IMC, le tour de taille et la résistance à l'insuline. Enfin, des analyses d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) seront effectuées pour évaluer la composition corporelle et la répartition des graisses et la densité minérale osseuse et des FibroScans seront effectués pour évaluer la stéatose et la fibrose hépatiques.
3. Comme troisième objectif secondaire, nous évaluerons l'impact du passage à un questionnaire patient.
4. Le quatrième objectif secondaire est de démontrer la non-infériorité à S144 du régime 2DR DTG/3TC (Dovato) par rapport au BIC/TAF/FTC (Biktarvy) chez les individus infectés par le VIH-1 en termes de quantité de VIH-1 intact et compétent pour la réplication. séquences avec une marge de non-infériorité de 12% quantifiées par la fraction intacte des séquences virales VIH quantifiées par IPDA, présentes dans les cellules sanguines CD4.