2DR versus 3DR i en potentiel randomiseret kontrolleret switch-forsøg (2DR)

Inden for HIV-pleje har vi stået over for et paradigmeskifte i løbet af de sidste år, hvor vi har nået et ultimatum med tilbagebetaling af et 2DR-regime både hos naive og hos skiftende patienter.

Rationalet bag dobbeltterapi er interessant, nemlig lavere omkostninger, færre bivirkninger, flere bevarede behandlingsmuligheder, færre interaktioner.

Men fra en patient og klinikers perspektiv kræver dette et paradigmeskifte efter en æra med succesfuld behandling af patient med 3DR.

Tidligere er 2DR- og endda 1DR-behandlinger blevet foreslået som et alternativ til 3DR, men resultaterne var ofte skuffende, og disse regimer var kun egnede til et udvalg af patienter, hvilket ofte krævede intensivering af opfølgningen.

For nylig har dobbeltbehandling med integrasehæmmer dolutegravir vist meget lovende resultater både i skifte (TANGO-studie) uden virologisk svigt relateret til dette regime over 48 uger og i naive patienter (GEMINI-studie) uden resistensmutationer efter 96 uger. Desuden var tiden til undetekterbarhed statistisk ikke forskellig fra 3DR-gruppen, og den lille mængde data, der var tilgængelig på dybdegående analyse af reservoiret og immunologiske parametre, var betryggende.

Sammenlignende data om immunologiske og virologiske parametre mangler imidlertid, derfor ønsker vi at gennemføre det nuværende kliniske forsøg for yderligere at uddybe dette vigtige spørgsmål.

Nylige data viser, at nyere ARV'er, herunder integrasehæmmere og TAF, er forbundet med vægtøgning. Yderligere data er påkrævet for at undersøge mønstrene for vægtændringer med disse ARV'er og enhver associeret metabolisk påvirkning.

Hidtil er DTG/3TC blevet vurderet i 3 fase III kliniske forsøg: GEMINI-1, GEMINI-2 og TANGO. GEMINI-1 og GEMINI-2 er to store identisk designede fase 3-studier, der sammenligner 2DR DTG+3TC én gang dagligt med en førstelinje anbefalet 3DR DTG + 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) (tenofovirdisoproxil (TDF)/FTC) én gang dagligt hos behandlingsnaive mennesker, der lever med hiv (PLHIV) (Cahn 2019). Det primære formål med TANGO er at demonstrere den ikke-inferiøre antivirale aktivitet ved at skifte til DTG+3TC én gang dagligt sammenlignet med fortsættelsen af ​​TAF-baserede regimer (TBR) over 48 uger i ART-erfaren, virologisk undertrykt PLHIV (Van Wyk 2020) . De primære resultater af disse forsøg er blevet offentliggjort (Cahn 2019, Van Wyk 2020), mens forsøgene fortsætter for at indsamle langsigtede data.

GEMINI-1 og GEMINI-2 er 2 tvillinge fase 3, randomiserede, dobbeltblindede, aktivt kontrollerede, multicenter, parallelgruppe, noninferioritetsundersøgelser udført i behandlingsnaive patienter med HIV-1 RNA på 1000 til ≤500.000 c/mL ved fremvisning. Patienterne randomiseres 1:1 til at modtage DTG+3TC én gang dagligt eller DTG plus FDC-tablet af TDF/FTC én gang dagligt. Resultaterne af GEMINI-1, GEMINI-2 og den samlede analyse viste, at DTG+3TC har et højt niveau af effektivitet og sikkerhed og er ikke ringere end 3DR DTG+TDF/FTC. I den samlede analyse opnåede 91 % af patienterne i DTG+3TC-armen og 93 % af patienterne i DTG+TDF/FTC-armen plasma HIV-1 RNA <50 c/ml i uge 48. Den sekundære effektivitetsanalyse i uge 96 viste, at DTG+3TC fortsatte med at give et højt niveau af klinisk effektivitet. En tilsvarende andel af forsøgspersoner i hver behandlingsgruppe opnåede det sekundære effektmål for plasma HIV-1 RNA <50 c/ml i uge 96 for GEMINI-2 og poolet analyse. Baseret på Food and drug administration (FDA) Snapshot-algoritmen er DTG+3TC ikke ringere end DTG+TDF/FTC i de individuelle undersøgelser såvel som i den samlede analyse i uge 48 og i uge 96. Undergruppeanalyserne understøttede yderligere noninferioriteten af ​​DTG+3TC i både uge 48 og uge 96. Desuden oplevede få patienter CVW i uge 48, med sammenlignelige rater på tværs af behandlingsarme (<1 % i hver), og færre bivirkninger blev observeret i DTG+3TC-armen sammenlignet med DTG+TDF/FTC. Der blev ikke observeret nogen behandlingsfremkaldt resistensmutation hos disse patienter op til uge 96, hvilket viser DTG+3TC's høje barriere mod resistens. Forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede bivirkninger ved uge 48 i DTG+3TC-armen var lav (126/716; 18%) og lavere end i DTG+TDF/FTC-armen (169/717; 24%). Den mest almindelige (≥1 %) lægemiddelrelaterede grad 2-4 AE i begge arme var hovedpine (1 % i begge arme). Lave forekomster af lægemiddelrelaterede AE'er blev også observeret i uge 96 for begge arme, med lidt flere, men sammenlignelige overordnede AE'er og lidt flere lægemiddelrelaterede AE'er i DTG+TDF/FTC-armen sammenlignet med DTG+3TC-armen.

TANGO er et 200-ugers, fase 3, randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret, multicenter, parallel-gruppe studie for at vurdere den noninferior antivirale aktivitet og sikkerhed ved at erstatte en TBR med en 2DR af DTG+3TC hos HIV-inficerede voksne som er virologisk undertrykte og stabile på TBR (Van Wyk 2020). Resultaterne af TANGO viser, at DTG+3TC har et højt niveau af effektivitet og sikkerhed for patienter, der skifter fra TBR. Baseret på FDA Snapshot virologiske fejl, er DTG+3TC ikke ringere end TBR i uge 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Meget få (<1%) patienter oplevede virologisk svigt i begge behandlingsarme. Kun én patient i TBR-armen havde en CVW i uge 24. En større andel af patienterne i DTG+3TC-armen oplevede alvorlige bivirkninger (SAE'er) (men ikke lægemiddelrelaterede SAE'er), lægemiddelrelaterede bivirkninger (AE'er) og AE'er, der førte til tilbagetrækning fra undersøgelsen sammenlignet med TBR-armen i de første 24 uger af undersøgelsen som forventet på grund af skiftundersøgelsesdesignet.

De forskellige igangværende og planlagte kliniske forsøg med DTG/3TC understøttes yderligere af beviser fra den virkelige verden. Disse undersøgelser fra den virkelige verden har resultater i overensstemmelse med resultaterne observeret i kliniske forsøg.

Det primære formål er at påvise non-inferioritet ved W48 af 2DR DTG/3TC (Dovato) regimet sammenlignet med BIC/TAF/FTC (Biktarvy) hos HIV-1-inficerede individer med hensyn til mængden af ​​intakte replikationskompetente HIV-1-sekvenser med en non-inferiority margin på 12% kvantificeret af fraktionen intakte HIV virale sekvenser kvantificeret ved IPDA, til stede i blod CD4 celler.

1. Kvantificering af immunaktiveringsmarkører i begge arme vil blive udforsket som sekundært mål og bør ikke afvige mere end 20 %. Effektberegningen er dog beregnet ud fra det primære mål.

   Vurdering ved baseline, W48 og W144.

   • Inflammationsmarkører: IL-6, hs-CRP (af CRP) (andre: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, Hyalurinsyre)
   • Markører for koagulopati: D-Dimers
   • T-celleaktiveringsmarkører: HLA-DR, CD38 på både CD4 og CD8; opløselige markører: sCD27, sCH40 ligand
   • T-celleudmattelsesmarkører: PD-1, CD28, CD57
   • Markører for mikrobiel translokation: sCD14
   • CD4/CD8-forhold
2. Derudover er det sekundære mål at vurdere virkningen af ​​DTG/3TC versus BIC/FTC/TAF på metabolisk sundhed. Derfor vil metabolisk sundhed som sekundært endepunkt blive vurderet gennem forekomst af metabolisk syndrom, vægt/BMI-ændring, taljeomkreds og insulinresistens. Endelig vil dual-energy x-ray absorptiometri (DXA) scanninger blive udført for at vurdere kropssammensætning og fedtfordeling og knoglemineraltæthed, og FibroScans vil blive udført for at vurdere leversteatose og fibrose.
3. Som et tredje sekundært mål vil vi vurdere virkningen af ​​at skifte gennem et patientspørgeskema.
4. Det fjerde sekundære mål er at demonstrere non-inferioritet ved W144 af 2DR DTG/3TC (Dovato) regimet sammenlignet med BIC/TAF/FTC (Biktarvy) hos HIV-1-inficerede individer med hensyn til mængden af ​​intakt replikationskompetent HIV-1 sekvenser med en non-inferioritetsmargin på 12 % kvantificeret af fraktionen intakte HIV-virale sekvenser kvantificeret ved IPDA, til stede i blodets CD4-celler.