2DR versus 3DR v prospektivním randomizovaném řízeném přepínači (2DR)

V péči o HIV jsme v posledních letech čelili změně paradigmatu, kdy jsme dosáhli ultimáta s proplácením režimu 2DR jak u naivních, tak u přepínaných pacientů.

Zajímavé je odůvodnění duální terapie, konkrétně nižší cena, méně vedlejších účinků, více zachovaných možností léčby, méně interakcí.

Z pohledu pacienta a lékaře to však vyžaduje změnu paradigmatu po éře úspěšné léčby pacienta s 3DR.

V minulosti byla jako alternativa k 3DR navržena léčba 2DR a dokonce 1DR, avšak výsledky byly často zklamáním a tyto režimy byly vhodné pouze pro výběr pacientů, často vyžadující zintenzivnění sledování.

Duální terapie inhibitorem integrázy dolutegravirem nedávno prokázala velmi slibné výsledky jak u switche (studie TANGO) bez virologického selhání souvisejícího s tímto režimem po dobu 48 týdnů, tak u naivních pacientů (studie GEMINI) bez mutací rezistence v 96. týdnu. Navíc doba do nedetekovatelnosti se statisticky nelišila od skupiny 3DR a malé množství dostupných údajů o hloubkové analýze rezervoáru a imunologických parametrech bylo uklidňující.

Chybí však srovnávací údaje o imunologických a virologických parametrech, a proto chceme provést tuto klinickou studii, abychom tuto důležitou otázku dále rozvedli.

Nedávné údaje ukazují, že novější ARV, mezi které patří inhibitory integrázy a TAF, jsou spojeny s přírůstkem hmotnosti. K prozkoumání vzorů změn hmotnosti u těchto ARV a jakéhokoli souvisejícího metabolického dopadu jsou zapotřebí další údaje.

Dosud byla DTG/3TC hodnocena ve 3 klinických studiích fáze III: GEMINI-1, GEMINI-2 a TANGO. GEMINI-1 a GEMINI-2 jsou dvě velké identicky navržené studie fáze 3, které porovnávají 2DR DTG+3TC jednou denně s doporučenými 3DR DTG + 2 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) první linie (tenofovir disoproxil (TDF)/FTC) jednou denně u dosud neléčených lidí žijících s HIV (PLHIV) (Cahn 2019). Primárním cílem TANGO je prokázat neinferiorní antivirovou aktivitu přechodu na DTG+3TC jednou denně ve srovnání s pokračováním režimů založených na TAF (TBR) po dobu 48 týdnů u virologicky potlačených PLHIV zkušených ART (Van Wyk 2020) . Primární výsledky těchto studií byly zveřejněny (Cahn 2019, Van Wyk 2020), zatímco studie pokračují s cílem shromáždit dlouhodobější data.

GEMINI-1 a GEMINI-2 jsou 2 dvojité fáze 3, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované, multicentrické, neinferiorní studie s paralelními skupinami prováděné u dosud neléčených pacientů s HIV-1 RNA 1000 až ≤500 000 c/ml při screeningu. Pacienti jsou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali DTG+3TC jednou denně nebo DTG plus FDC tabletu TDF/FTC jednou denně. Výsledky GEMINI-1, GEMINI-2 a souhrnná analýza prokázaly, že DTG+3TC má vysokou úroveň účinnosti a bezpečnosti a není horší než 3DR DTG+TDF/FTC. V souhrnné analýze dosáhlo 91 % pacientů v rameni DTG+3TC a 93 % pacientů v rameni DTG+TDF/FTC do 48. týdne plazmatické HIV-1 RNA <50 c/ml. Analýza sekundární účinnosti v týdnu 96 prokázala, že DTG+3TC nadále poskytoval vysokou úroveň klinické účinnosti. Podobný podíl subjektů v každé léčebné skupině dosáhl sekundárního koncového bodu účinnosti plazmatické HIV-1 RNA <50 c/ml v týdnu 96 pro GEMINI-2 a společnou analýzu. Na základě Snapshot algoritmu Food and Drug Administration (FDA) není DTG+3TC horší než DTG+TDF/FTC v jednotlivých studiích, stejně jako ve společné analýze v týdnu 48 a v týdnu 96. Analýzy podskupin dále podpořily noninferioritu DTG+3TC jak v týdnu 48, tak v týdnu 96. Navíc u několika pacientů došlo do 48. týdne CVW, se srovnatelnými četnostmi napříč léčebnými rameny (<1 % v každém) a méně nežádoucích účinků bylo pozorováno v rameni DTG+3TC ve srovnání s DTG+TDF/FTC. U těchto pacientů nebyla až do týdne 96 pozorována žádná mutace rezistence související s léčbou, což prokazuje vysokou bariéru DTG+3TC vůči rezistenci. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s lékem ve 48. týdnu v rameni DTG+3TC byl nízký (126/716; 18 %) a nižší než v rameni DTG+TDF/FTC (169/717; 24 %). Nejčastější (≥1 %) AE stupně 2-4 v obou ramenech související s lékem byla bolest hlavy (1 % v obou ramenech). Nízký výskyt AE souvisejících s lékem byl také pozorován v 96. týdnu pro obě ramena, s mírně vyšším, ale srovnatelným celkovým AE a o něco více AE souvisejících s lékem ve skupině DTG+TDF/FTC ve srovnání s ramenem DTG+3TC.

TANGO je 200týdenní, fáze 3, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami, která hodnotí noninferiorní antivirovou aktivitu a bezpečnost nahrazení TBR 2DR DTG+3TC u dospělých infikovaných HIV kteří jsou virologicky suprimovaní a stabilní na TBR (Van Wyk 2020). Výsledky TANGO ukazují, že DTG+3TC má vysokou úroveň účinnosti a bezpečnosti pro pacienty přecházející z TBR. Na základě virologického selhání FDA Snapshot není DTG+3TC horší než TBR ve 24. týdnu (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). U velmi malého počtu (<1 %) pacientů došlo k virologickému selhání v obou léčebných ramenech. Pouze jeden pacient v rameni TBR měl CVW do 24. týdne. Větší část pacientů v rameni DTG+3TC zaznamenala závažné nežádoucí příhody (ale ne SAE související s lékem), nežádoucí příhody související s lékem (AE) a AE vedoucí k vyřazení ze studie ve srovnání s ramenem TBR v roce prvních 24 týdnů studie, jak se očekávalo z důvodu změny designu studie.

Různé klinické studie probíhající a plánované pro DTG/3TC jsou dále podpořeny reálnými důkazy. Tyto studie v reálném světě mají výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými v klinických studiích.

Primárním cílem je prokázat noninferioritu ve W48 režimu 2DR DTG/3TC (Dovato) ve srovnání s BIC/TAF/FTC (Biktarvy) u jedinců infikovaných HIV-1, pokud jde o množství neporušených sekvencí HIV-1 schopných replikace. s non-inferioritou 12 % kvantifikovanou frakcí intaktních HIV virových sekvencí kvantifikovaných IPDA, přítomných v krevních CD4 buňkách.

1. Kvantifikace markerů imunitní aktivace v obou ramenech bude zkoumána jako sekundární cíl a neměla by se lišit o více než 20 %. Výpočet výkonu je však vypočítán na základě primárního cíle.

   Hodnocení na začátku, W48 a W144.

   • Markery zánětu: IL-6, hs-CRP (z CRP) (ostatní: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, kyselina hyaluronová)
   • Markery koagulopatie: D-dimery
   • Markery aktivace T buněk: HLA-DR, CD38 na CD4 i CD8; rozpustné markery: sCD27, sCH40 ligand
   • Markery vyčerpání T buněk: PD-1, CD28, CD57
   • Markery mikrobiální translokace: sCD14
   • Poměr CD4/CD8
2. Kromě toho je sekundárním cílem posoudit dopad DTG/3TC vs BIC/FTC/TAF na metabolické zdraví. Proto bude jako sekundární cíl hodnoceno metabolické zdraví prostřednictvím výskytu metabolického syndromu, změny hmotnosti/BMI, obvodu pasu a inzulinové rezistence. Nakonec budou provedeny skeny rentgenové absorpce (DXA) s duální energií pro posouzení tělesného složení a distribuce tuku a minerální hustoty kostí a FibroScans budou provedeny pro posouzení steatózy a fibrózy jater.
3. Jako třetí sekundární cíl posoudíme dopad změny prostřednictvím dotazníku pro pacienty.
4. Čtvrtým sekundárním cílem je prokázat non-inferioritu ve W144 režimu 2DR DTG/3TC (Dovato) ve srovnání s BIC/TAF/FTC (Biktarvy) u jedinců infikovaných HIV-1, pokud jde o množství intaktního HIV-1 schopného replikace. sekvence s non-inferioritou 12% kvantifikovanou frakcí intaktních HIV virových sekvencí kvantifikovanou IPDA, přítomných v krevních CD4 buňkách.