2DR versus 3DR em um teste prospectivo de chaveamento controlado randomizado (2DR)

Nos cuidados de VIH temos enfrentado uma mudança de paradigma nos últimos anos, chegando a um ultimato com o reembolso de um regime 2DR tanto em doentes virgens de tratamento como em doentes com mudança.

A lógica por trás da terapia dupla é interessante, nomeadamente menor custo, menos efeitos colaterais, opções de tratamento mais preservadas, menos interações.

No entanto, do ponto de vista do paciente e do médico, isso requer uma mudança de paradigma após uma era de tratamento bem-sucedido de pacientes com 3DR.

No passado, os tratamentos 2DR e mesmo 1DR foram propostos como uma alternativa ao 3DR, no entanto, os resultados foram muitas vezes decepcionantes e estes regimes só eram adequados para uma seleção de pacientes, muitas vezes exigindo intensificação do acompanhamento.

Recentemente, a terapia dupla com o inibidor da integrase dolutegravir mostrou resultados muito promissores tanto na mudança (estudo TANGO) sem falha virológica relacionada a este regime durante 48 semanas quanto em pacientes virgens de tratamento (estudo GEMINI) sem mutações de resistência em 96 semanas. Além disso, o tempo até a indetectabilidade não foi estatisticamente diferente do grupo 3DR e a pequena quantidade de dados disponíveis sobre a análise aprofundada do reservatório e dos parâmetros imunológicos foi tranquilizadora.

No entanto, faltam dados comparativos sobre parâmetros imunológicos e virológicos, portanto, queremos conduzir o presente ensaio clínico para aprofundar esta importante questão.

Dados recentes mostram que os ARVs mais recentes, entre os quais os inibidores da integrase e o TAF, estão associados ao aumento de peso. São necessários mais dados para investigar os padrões de alteração de peso com estes ARVs e qualquer impacto metabólico associado.

Até agora, o DTG/3TC foi avaliado em 3 ensaios clínicos de fase III: GEMINI-1, GEMINI-2 e TANGO. GEMINI-1 e GEMINI-2 são dois grandes estudos de fase 3 desenhados de forma idêntica que comparam o 2DR DTG+3TC uma vez ao dia com um 3DR DTG + 2 nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) recomendados em primeira linha (tenofovir disoproxil (TDF)/FTC) uma vez ao dia em Pessoas que vivem com HIV (PVHIV) sem tratamento prévio (Cahn 2019). O objetivo principal do TANGO é demonstrar a atividade antiviral não inferior da mudança para DTG+3TC uma vez ao dia em comparação com a continuação de regimes baseados em TAF (TBR) durante 48 semanas em PVHIV com experiência em TARV e com supressão virológica (Van Wyk 2020) . Os resultados primários destes ensaios foram publicados (Cahn 2019, Van Wyk 2020) enquanto os ensaios continuam, a fim de recolher dados a longo prazo.

GEMINI-1 e GEMINI-2 são dois estudos gêmeos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, com controle ativo, multicêntricos, de grupos paralelos, de não inferioridade, realizados em pacientes virgens de tratamento com RNA do HIV-1 de 1.000 a ≤500.000 c/mL. na triagem. Os pacientes são randomizados 1:1 para receber DTG+3TC uma vez ao dia ou DTG mais comprimido de FDC de TDF/FTC uma vez ao dia. Os resultados do GEMINI-1, GEMINI-2 e a análise conjunta demonstraram que o DTG+3TC tem um alto nível de eficácia e segurança e não é inferior ao 3DR DTG+TDF/FTC. Na análise conjunta, 91% dos pacientes no braço DTG+3TC e 93% dos pacientes no braço DTG+TDF/FTC atingiram RNA plasmático do HIV-1 <50 c/mL na semana 48. A análise de eficácia secundária da semana 96 demonstrou que o DTG+3TC continuou a proporcionar um elevado nível de eficácia clínica. Uma proporção semelhante de indivíduos em cada grupo de tratamento alcançou o objetivo secundário de eficácia de RNA plasmático do HIV-1 <50 c/mL na Semana 96 para GEMINI-2 e análise agrupada. Com base no algoritmo Snapshot da Food and Drug Administration (FDA), o DTG+3TC não é inferior ao DTG+TDF/FTC nos estudos individuais, bem como na análise agrupada na Semana 48 e na Semana 96. As análises de subgrupo apoiaram ainda mais a não inferioridade do DTG+3TC na semana 48 e na semana 96. Além disso, poucos pacientes apresentaram CVW até a semana 48, com taxas comparáveis ​​entre os braços de tratamento (<1% em cada) e menos EAs foram observados no braço DTG+3TC em comparação com DTG+TDF/FTC. Nenhuma mutação de resistência emergente do tratamento foi observada nestes pacientes até a semana 96, demonstrando a alta barreira à resistência do DTG+3TC. A incidência de EAs relacionados com medicamentos na semana 48 no braço DTG+3TC foi baixa (126/716; 18%) e inferior à do braço DTG+TDF/FTC (169/717; 24%). O EA de Grau 2-4 mais comum (≥1%) relacionado ao medicamento em ambos os braços foi dor de cabeça (1% em ambos os braços). Baixas taxas de EAs relacionados a medicamentos também foram observadas na Semana 96 para ambos os braços, com EAs gerais um pouco mais, mas comparáveis, e um pouco mais EAs relacionados a medicamentos no braço DTG+TDF/FTC em comparação com o braço DTG+3TC.

TANGO é um estudo de 200 semanas, fase 3, randomizado, aberto, com controle ativo, multicêntrico, de grupos paralelos para avaliar a atividade antiviral não inferior e a segurança da substituição de um TBR por um 2DR de DTG+3TC em adultos infectados pelo HIV que estão virologicamente suprimidos e estáveis ​​na TBR (Van Wyk 2020). Os resultados do TANGO demonstram que o DTG+3TC tem um alto nível de eficácia e segurança para pacientes que mudam de TBR. Com base na falha virológica do FDA Snapshot, o DTG+3TC não é inferior ao TBR na Semana 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Muito poucos (<1%) pacientes apresentaram falência virológica em ambos os braços de tratamento. Apenas um paciente no braço TBR apresentou CVW na semana 24. Uma proporção maior de pacientes no braço DTG+3TC apresentou Eventos Adversos Graves (EAGs) (mas não EAGs relacionados ao medicamento), eventos adversos (EAs) relacionados ao medicamento e EAs que levaram à retirada do estudo em comparação com o braço TBR em as primeiras 24 semanas do estudo conforme esperado devido ao desenho do estudo de mudança.

Os vários ensaios clínicos em curso e planeados para o DTG/3TC são ainda apoiados por evidências do mundo real. Estes estudos do mundo real apresentam resultados consistentes com os resultados observados em ensaios clínicos.

O objetivo principal é demonstrar a não inferioridade na S48 do regime 2DR DTG/3TC (Dovato) em comparação com BIC/TAF/FTC (Biktarvy) em indivíduos infectados pelo HIV-1 em termos da quantidade de sequências intactas de HIV-1 competentes para replicação com margem de não inferioridade de 12% quantificada pela fração de sequências virais de HIV intactas quantificadas por IPDA, presentes em células CD4 sanguíneas.

1. A quantificação dos marcadores de ativação imunológica em ambos os braços será explorada como objetivo secundário e não deve diferir mais de 20%. O cálculo da potência é, no entanto, calculado com base no objetivo principal.

   Avaliação no início do estudo, S48 e S144.

   • Marcadores de inflamação: IL-6, hs-CRP (de CRP) (outros: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, ácido hialúrico)
   • Marcadores de coagulopatia: Dímeros D
   • Marcadores de ativação de células T: HLA-DR, CD38 em CD4 e CD8; marcadores solúveis: sCD27, ligante sCH40
   • Marcadores de exaustão de células T: PD-1, CD28, CD57
   • Marcadores de translocação microbiana: sCD14
   • Proporção CD4/CD8
2. Além disso, o objetivo secundário é avaliar o impacto do DTG/3TC vs BIC/FTC/TAF na saúde metabólica. Portanto, como desfecho secundário, a saúde metabólica será avaliada através da incidência de síndrome metabólica, alteração de peso/IMC, circunferência da cintura e resistência à insulina. Finalmente, exames de absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) serão realizados para avaliar a composição corporal e distribuição de gordura e densidade mineral óssea e FibroScans serão realizados para avaliar esteatose e fibrose hepática.
3. Como terceiro objetivo secundário, avaliaremos o impacto da mudança por meio de um questionário ao paciente.
4. O quarto objetivo secundário é demonstrar a não inferioridade em W144 do regime 2DR DTG/3TC (Dovato) em comparação com BIC/TAF/FTC (Biktarvy) em indivíduos infectados pelo HIV-1 em termos da quantidade de HIV-1 competente para replicação intacta sequências com margem de não inferioridade de 12% quantificadas pela fração intacta de sequências virais de HIV quantificadas por IPDA, presentes em células CD4 sanguíneas.