2DR Versus 3DR i en potentiell randomiserad kontrollerad växlingsförsök (2DR)

Inom HIV-vården har vi ställts inför en paradigmförändring under de senaste åren, och vi har nått ett ultimatum med ersättning av en 2DR-kur både hos naiva och bytepatienter.

Grunden bakom dubbelterapi är intressant, nämligen lägre kostnad, färre biverkningar, fler bevarade behandlingsalternativ, färre interaktioner.

Men från en patient och klinikers perspektiv kräver detta ett paradigmförändring efter en era av framgångsrik behandling av patient med 3DR.

Tidigare har 2DR och till och med 1DR-behandlingar föreslagits som ett alternativ för 3DR, men resultaten var ofta nedslående och dessa regimer var endast lämpliga för ett urval av patienter, vilket ofta krävde intensifiering av uppföljningen.

Nyligen har dubbelbehandling med integrashämmare dolutegravir visat mycket lovande resultat både i byte (TANGO-studie) utan virologisk misslyckande relaterad till denna regim under 48 veckor och i naiva patienter (GEMINI-studie) utan resistensmutationer efter 96 veckor. Dessutom skilde sig tiden till odetekterbarhet statistiskt sett inte från 3DR-gruppen och den lilla mängden data som var tillgänglig på djupgående analys av reservoaren och immunologiska parametrar var betryggande.

Jämförande data om immunologiska och virologiska parametrar saknas dock, därför vill vi genomföra den nuvarande kliniska prövningen för att ytterligare utveckla denna viktiga fråga.

Nya data visar att nyare ARV, bland vilka integrashämmare och TAF, är associerade med viktökning. Ytterligare data krävs för att undersöka mönstren för viktförändringar med dessa ARV och eventuella associerade metaboliska effekter.

Hittills har DTG/3TC utvärderats i 3 kliniska fas III-prövningar: GEMINI-1, GEMINI-2 och TANGO. GEMINI-1 och GEMINI-2 är två stora identiskt utformade fas 3-studier som jämför 2DR DTG+3TC en gång dagligen med en förstahandsrekommenderad 3DR DTG + 2 nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) (tenofovirdisoproxil (TDF)/FTC) en gång dagligen hos behandlingsnaiva personer som lever med hiv (PLHIV) (Cahn 2019). Det primära syftet med TANGO är att visa den icke-sämre antivirala aktiviteten av att byta till DTG+3TC en gång dagligen jämfört med fortsättningen av TAF-baserade regimer (TBR) under 48 veckor i ART-erfaren, virologiskt undertryckt PLHIV (Van Wyk 2020) . De primära resultaten av dessa försök har publicerats (Cahn 2019, Van Wyk 2020) medan försöken fortsätter för att samla in långsiktiga data.

GEMINI-1 och GEMINI-2 är två tvillingfas 3, randomiserade, dubbelblinda, aktivkontrollerade, multicenter, parallellgrupps-, noninferioritetsstudier utförda på behandlingsnaiva patienter med HIV-1 RNA på 1000 till ≤500 000 c/mL vid visning. Patienterna randomiseras 1:1 för att få DTG+3TC en gång dagligen eller DTG plus FDC tablett av TDF/FTC en gång dagligen. Resultaten av GEMINI-1, GEMINI-2 och den sammanslagna analysen visade att DTG+3TC har en hög nivå av effektivitet och säkerhet och inte är sämre än 3DR DTG+TDF/FTC. I den sammanslagna analysen uppnådde 91 % av patienterna i DTG+3TC-armen och 93 % av patienterna i DTG+TDF/FTC-armen plasma HIV-1 RNA <50 c/ml senast vecka 48. Den sekundära effektivitetsanalysen vecka 96 visade att DTG+3TC fortsatte att ge en hög nivå av klinisk effekt. En liknande andel av försökspersonerna i varje behandlingsgrupp uppnådde det sekundära effektmåttet för plasma HIV-1 RNA <50 c/ml vid vecka 96 för GEMINI-2 och poolad analys. Baserat på Snapshot-algoritmen för livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) är DTG+3TC inte sämre än DTG+TDF/FTC i de individuella studierna såväl som den poolade analysen vid vecka 48 och vecka 96. Undergruppsanalyserna stödde ytterligare noninferioriteten av DTG+3TC både vecka 48 och vecka 96. Dessutom upplevde få patienter CVW vid vecka 48, med jämförbara frekvenser i behandlingsarmarna (<1 % i varje) och färre biverkningar observerades i DTG+3TC-armen jämfört med DTG+TDF/FTC. Ingen behandlingsutlöst resistensmutation observerades hos dessa patienter fram till vecka 96, vilket visar DTG+3TC:s höga barriär mot resistens. Incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar vid vecka 48 i DTG+3TC-armen var låg (126/716; 18%) och lägre än den i DTG+TDF/FTC-armen (169/717; 24%). Den vanligaste (≥1 %) läkemedelsrelaterade grad 2-4 AE i båda armarna var huvudvärk (1 % i båda armarna). Låga frekvenser av läkemedelsrelaterade biverkningar observerades också vid vecka 96 för båda armarna, med något fler men jämförbara totala biverkningar och något fler läkemedelsrelaterade biverkningar i DTG+TDF/FTC-armen jämfört med DTG+3TC-armen.

TANGO är en 200-veckors, fas 3, randomiserad, öppen, aktiv-kontrollerad, multicenter, parallellgruppsstudie för att bedöma den icke-sämre antivirala aktiviteten och säkerheten av att ersätta en TBR med en 2DR av DTG+3TC hos HIV-infekterade vuxna som är virologiskt undertryckta och stabila på TBR (Van Wyk 2020). Resultaten av TANGO visar att DTG+3TC har en hög nivå av effektivitet och säkerhet för patienter som byter från TBR. Baserat på FDA Snapshot virologiska misslyckande, är DTG+3TC inte sämre än TBR vid vecka 24 (Ait-Khaled 2019, Van Wyk 2020). Mycket få (<1%) patienter upplevde virologisk svikt i båda behandlingsarmarna. Endast en patient i TBR-armen hade en CVW vid vecka 24. En större andel av patienterna i DTG+3TC-armen upplevde allvarliga biverkningar (SAE) (men inte läkemedelsrelaterade SAE), läkemedelsrelaterade biverkningar (AE) och AE som ledde till att studien drogs tillbaka jämfört med TBR-armen i de första 24 veckorna av studien som förväntat på grund av bytestudiens design.

De olika kliniska prövningarna som pågår och planeras för DTG/3TC stöds ytterligare av verkliga bevis. Dessa verkliga studier har resultat som överensstämmer med resultaten som observerats i kliniska prövningar.

Det primära målet är att visa icke underlägsenhet vid W48 av 2DR DTG/3TC (Dovato)-regimen jämfört med BIC/TAF/FTC (Biktarvy) hos HIV-1-infekterade individer när det gäller mängden intakta replikationskompetenta HIV-1-sekvenser med en icke-underlägsenhetsmarginal på 12 % kvantifierad av fraktionen intakta HIV-virussekvenser kvantifierade av IPDA, närvarande i blodets CD4-celler.

1. Kvantifiering av immunaktiveringsmarkörer i båda armarna kommer att undersökas som sekundärt mål och bör inte skilja sig mer än 20 %. Effektberäkningen beräknas dock utifrån det primära målet.

   Bedömning vid baslinjen, W48 och W144.

   • Inflammationsmarkörer: IL-6, hs-CRP (av CRP) (övrigt: IL_8, IP10, TNF, B2M, CXCL1, IL21, Hyalurinsyra)
   • Markörer för koagulopati: D-Dimerer
   • T-cellsaktiveringsmarkörer: HLA-DR, CD38 på både CD4 och CD8; lösliga markörer: sCD27, sCH40-ligand
   • T-cellsutmattningsmarkörer: PD-1, CD28, CD57
   • Markörer för mikrobiell translokation: sCD14
   • CD4/CD8-förhållande
2. Dessutom är det sekundära målet att bedöma effekten av DTG/3TC kontra BIC/FTC/TAF på metabol hälsa. Därför kommer metabolisk hälsa som sekundär endpoint att bedömas genom incidens av metabolt syndrom, förändringar i vikt/BMI, midjemått och insulinresistens. Slutligen kommer dual-energy x-ray absorptiometri (DXA) skanningar att utföras för att bedöma kroppssammansättning och fettfördelning och bentäthet och FibroScans kommer att utföras för att bedöma leversteatos och fibros.
3. Som ett tredje sekundärt mål kommer vi att bedöma effekten av att byta genom ett patientenkät.
4. Det fjärde sekundära målet är att visa icke underlägsenhet vid W144 av 2DR DTG/3TC (Dovato)-regimen jämfört med BIC/TAF/FTC (Biktarvy) hos HIV-1-infekterade individer när det gäller mängden intakt replikationskompetent HIV-1 sekvenser med en icke-underlägsenhetsmarginal på 12 % kvantifierad av fraktionen intakta HIV-virussekvenser kvantifierade av IPDA, närvarande i blodets CD4-celler.