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GVHD-Prophylaxe mit Methotrexat bei haploidentischer HCT unter Verwendung von Cyclophosphamid nach der Transplantation

10. September 2021 aktualisiert von: University of Sao Paulo General Hospital

GVHD-Prophylaxe mit Methotrexat und Cyclosporin bei haploidentischer Stammzelltransplantation unter Verwendung von Cyclophosphamid nach der Transplantation bei hämatologischen Malignomen: Phase-I/II-Studie

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) ist eine wichtige therapeutische Strategie für viele bösartige und gutartige hämatologische Erkrankungen. Haploidentische HCT wird aufgrund ihrer schnellen Verfügbarkeit, möglicherweise niedrigeren Kosten und vergleichbaren Ergebnissen mit anderen Spendertypen zunehmend bei Patienten eingesetzt, denen ein HLA-passender Spender fehlt. Graft-versus-Host-Disease (GVHD) ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität nach HSZT, und prophylaktische Strategien werden routinemäßig angewendet. Im Zusammenhang mit haploidentischer HCT ist Cyclophosphamid nach der Transplantation plus Cyclosporin und Mycophenolatmofetil (MMF) die in Brasilien am häufigsten verwendete Plattform. Daten zum Vergleich von MMF und Methotrexat (MTX) als GVHD-Prophylaxe haben sich bei anderen Spendertypen als kontrovers erwiesen, dennoch haben einige große Studien gezeigt, dass MTX mit einem geringeren Risiko für GVHD und verbesserten Langzeitergebnissen verbunden ist. Darüber hinaus ist bekannt, dass MMF ein potenter Inhibitor natürlicher Killerzellen (NK) ist, der möglicherweise den Graft-versus-Leukemia-Effekt bei haploidentischer HCT stört. Angesichts der möglichen Vorteile und des Fehlens konsistenter Beweise zur Sicherheit, Wirksamkeit und idealen Dosierung von MTX als GVHD-Prophylaxe in diesem Umfeld schlagen wir eine Phase-I / II-Studie vor, in der dieses Medikament bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen untersucht wird, die sich einer haploidentischen HCT mit Cyclophosphamid nach der Transplantation unterziehen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

47

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Brasilien
      • Sao Paulo, Brasilien, 05403-000
        • Rekrutierung
        • Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Giancarlo Fatobene, MD
        • Hauptermittler:
          • Vanderson Rocha, MD, PhD
    • RJ
      • Rio De Janeiro, RJ, Brasilien
        • Rekrutierung
        • Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva - INCA
        • Kontakt:
    • São Paulo
      • Campinas, São Paulo, Brasilien
        • Rekrutierung
        • Centro de Hematologia e Hemoterapia - HEMOCENTRO
        • Kontakt:
      • Jaú, São Paulo, Brasilien
        • Rekrutierung
        • Hospital Amaral Carvalho / Fundação Dr. Amaral Carvalho
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose akute myeloische Leukämie und chronisch myeloische Leukämie in vollständiger morphologischer Remission, myelodysplastisches Syndrom mit weniger als 10 % im Knochenmark oder peripheren Blut, Ph-negative akute lymphoblastische Leukämie in vollständiger morphologischer Remission, chemosensitives Hodgkin-Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom in mindestens teilweise Remission
  • Spendertyp: haploidentisch verwandter Spender
  • Transplantatquelle: Knochenmark oder peripheres Blut
  • Empfänger einer nicht-myeloblativen oder myeloablativen Intensitätskonditionierung
  • Ejektionsfraktion des linken Ventrikels > 40 %
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min
  • Angepasster DLCO ≥ 40 % und FEV1 ≥ 40 %
  • Gesamtbilirubin < 2 x ULN und ALT/AST < 2,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige allogene Transplantation
  • Ex-vivo-Transplantatmanipulation (T-Zell-depletierte oder CD34-selektierte Transplantate)
  • Anwendung von Alemtuzumab oder Anti-Thymozyten-Globulin
  • KPS < 70 %
  • Patienten mit unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (die derzeit Medikamente einnehmen und mit Progression oder ohne klinische Besserung) zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Patienten, die durch PCR seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion sind
  • Vorhandensein einer Flüssigkeitsansammlung (Aszites, Pleura- oder Perikarderguss), die die Clearance von Methotrexat beeinträchtigen oder die Anwendung von Methotrexat kontraindiziert machen kann
  • Patienten mit einer schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die die Teilnahme an dieser Studie wahrscheinlich beeinträchtigen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Experimental
Die GVHD-Prophylaxe besteht aus hochdosiertem PTCy (50 mg/kg i.v. an den Tagen +3 und +4) mit Mesna, Ciclosporin (beginnend am Tag +5) und Methotrexat i.v (siehe Dosen rechts). Cyclosporin wird mit einem Zieltalwert von 200 bis 250 ng/ml dosiert und ohne Ausschleichen bei T+60 (bei Knochenmarktransplantation) oder bis T+90 (bei peripherer Bluttransplantation) abgesetzt, es sei denn, es liegt eine akute GVHD vor. Filgrastim wird ab Tag +5 bis zur Erholung der Neutrophilen auf ≥ 1.000/μl für 3 Tage verabreicht.
Arzneimittel: Methotrexat-Injektionslösung

Phase 1:

  • Stufe -1: Methotrexat 7,5 mg/m2 an D+6 und D+9*. Stufe -1 wird nur untersucht, wenn die Anfangsdosis zu toxisch ist (reduzierte Dosis).
  • Stufe 0 [Anfangsdosis]: Methotrexat 10 mg/m2 an T+6 und 7,5 mg/m2 an T+9
  • Stufe +1: Methotrexat 10 mg/m2 an D+6 und D+9
  • Level +2: Methotrexat 15 mg/m2 auf D+6 und 10 mg/m2 auf D+9

Phase 2: Dosis bestimmt in der Phase-1-Studie

Andere Namen:
  • Fauldmetro [Libbs]
KEIN_EINGRIFF: Kontrollgruppe
Die GVHD-Prophylaxe besteht aus hochdosiertem PTCy (50 mg/kg i.v. an den Tagen +3 und +4) mit Mesna, Cyclosporin (beginnend an Tag +5) und Mycophenolatmofetil (15 mg/kg/Dosis p.o. 3-mal täglich). eingeleitet am Tag +5). Cyclosporin wird mit einem Zieltalwert von 200 bis 250 ng/ml dosiert und ohne Ausschleichen bei T+60 (bei Knochenmarktransplantation) oder bis T+90 (bei peripherer Bluttransplantation) abgesetzt, es sei denn, es liegt eine akute GVHD vor.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Methotrexat-Dosis zur Anwendung in Phase 2 (Phase 1)
Zeitfenster: Tag 30
Die in der anschließenden Phase 2 zu verwendende Methotrexat-Dosis ist gleich oder niedriger als die maximal tolerierte Dosis (MTD). Die MTD gilt als überschritten, wenn mindestens 2 von 6 Probanden bei einer bestimmten Dosierung eine dosislimitierende Toxizität (DLT) entwickeln. DLT besteht aus Perforation des Gastrointestinaltrakts, Mediastinitis, Obstruktion der Atemwege, die eine orotracheale Intubation erfordert, schwere gastrointestinale Blutung (ohne Anzeichen einer GVHD), Transplantatversagen oder Hyperbilirubinämie oder Anstieg der Alanintransaminase [ALT] / Aspartattransaminase [AST]-Spiegel > 5x der Obergrenze von normal.
Tag 30
GVHD-freies, rezidivfreies Überleben (Phase 2)
Zeitfenster: Tag 365
Rückfall, Grad 3-4 GVHD und 2014 NIH Chronic GVHD werden als Ereignisse betrachtet, und nicht rückfallbedingte Mortalität wird ein konkurrierendes Ereignis sein.
Tag 365

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Tag 365
Zeit zum Tode
Tag 365
Kumulative Inzidenz von Neutrophilen und Blutplättchen-Transplantation
Zeitfenster: Tag 30
Die Transplantation von Neutrophilen ist die erste von drei aufeinanderfolgenden täglichen absoluten Neutrophilenzahlen > 500 / mcL nach der Transplantation. Der Krankheitsrückfall wird ein Wettbewerbsereignis sein. Die Thrombozytentransplantation wird als die erste von sieben aufeinanderfolgenden Thrombozytenzahlen > 20.000/μl täglich ohne Transfusionsunterstützung betrachtet. Der Krankheitsrückfall wird ein Wettbewerbsereignis sein.
Tag 30
Kumulative Inzidenz von Transplantatversagen
Zeitfenster: Tag 30
Zeit bis zum primären oder sekundären Transplantatversagen. Primäres Transplantatversagen wird definiert als das Nichterreichen von Neutrophilen > 500 / mcL an drei aufeinanderfolgenden Tagen oder Spenderchimärismus < 5 % in einem hämatopoetischen Kompartiment (Lymphozyten-Chimärismus oder Chimärismus des gesamten Knochenmarks / peripheren Bluts) und das Erfordernis zusätzlicher hämatopoetischer Zellen. Sekundäres Transplantatversagen wird als Bedarf an zusätzlichen hämatopoetischen Zellen aufgrund nachlassender hämatopoetischer Erholung bei einem Patienten mit vorheriger Neutrophilentransplantation definiert.
Tag 30
Kumulative Inzidenz von akuter GVHD Grad II-IV
Zeitfenster: Tag 100
Zeit bis zum Einsetzen einer akuten GVHD Grad II–IV gemäß den MAGIC-Kriterien. Der Tod ohne vorherige akute GVHD wird ein konkurrierendes Ereignis sein.
Tag 100
Kumulative Inzidenz von akuter GVHD Grad III-IV
Zeitfenster: Tag 100
Zeit bis zum Einsetzen einer akuten GVHD Grad III–IV gemäß den MAGIC-Kriterien. Der Tod ohne vorherige akute GVHD wird ein konkurrierendes Ereignis sein.
Tag 100
Kumulative Inzidenz von nicht rückfall-/progressionsbedingter Mortalität
Zeitfenster: Tag 365
Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsrückfalls oder -progression (Bildgebung, morphologisch oder molekular). Die nicht rückfallbedingte Sterblichkeit wird ein konkurrierendes Ereignis sein.
Tag 365
Kumulative Inzidenz von chronischer GVHD
Zeitfenster: Tag 365
Zeit bis zum Einsetzen der 2014 NIH Chronic GVHD. Die nicht rückfallbedingte Sterblichkeit wird ein konkurrierendes Ereignis sein.
Tag 365
Änderung der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36)
Zeitfenster: Baseline, Tage 30, 90, 180 und 365
Änderung der mittleren Subskalenantwort der SF-36-Umfrage Version 2.0 (Körperliche Funktionsfähigkeit, Rolleneinschränkungen aufgrund körperlicher Gesundheit, Rolleneinschränkungen aufgrund emotionaler Probleme, Energie/Müdigkeit, emotionales Wohlbefinden, Soziales
Baseline, Tage 30, 90, 180 und 365
Änderung der Umfrage zur funktionellen Bewertung der Krebstherapie (FACT) - Knochenmarktransplantation (BMT).
Zeitfenster: Baseline, Tage 30, 90, 180 und 365
Änderung der mittleren Subskalenantwort der FACT-BMT-Umfrage
Baseline, Tage 30, 90, 180 und 365
Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen 3. bis 5. Grades
Zeitfenster: Tag 30
Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 5.0, klassifiziert
Tag 30
Veränderung der Funktion natürlicher Killerzellen [% Aktivität]
Zeitfenster: Tage 30, 90 und 180
Tage 30, 90 und 180
Veränderung der Lymphozyten-Untergruppen [absolute Zahl/μl]
Zeitfenster: Tage 30, 90 und 180
Tage 30, 90 und 180
Kumulierte Inzidenz von CMV- und EBV-Reaktivierung
Zeitfenster: Tag 100
Tag 100
Veränderung des Knochenmarks oder des peripheren Blutspender-Chimärismus [%]
Zeitfenster: Tage 30, 90 und 180
Tage 30, 90 und 180
Veränderung des mittleren Gehalts an freier Mycophenolsäure und Mycophenolsäureglucuronid [mcg/ml] im peripheren Blut (nur Kontrollen)
Zeitfenster: Tag 12 und 19
Tag 12 und 19

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Sao Paulo General Hospital

Mitarbeiter

Libbs Farmacêutica LTDA

Ermittler

  • Hauptermittler: Giancarlo Fatobene, MD, Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

7. Oktober 2020

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. Dezember 2023

Studienabschluss (ERWARTET)

1. Dezember 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. Oktober 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. November 2020

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

10. November 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

14. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. September 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 30802020.7.1001.0068

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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