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使用移植后环磷酰胺在半相合 HCT 中使用甲氨蝶呤预防 GVHD

2021年9月10日 更新者：University of Sao Paulo General Hospital

在血液系统恶性肿瘤中使用移植后环磷酰胺在半相合干细胞移植中使用甲氨蝶呤和环孢菌素预防 GVHD：I/II 期试验

异基因造血细胞移植（HCT）是许多恶性和良性血液病的重要治疗策略。 单倍相合 HCT 越来越多地用于缺乏 HLA 匹配供体的患者，因为它可以迅速获得，可能成本更低，结果与其他供体类型相当。 移植物抗宿主病 (GVHD) 是 HSCT 后发病率和死亡率的主要原因，通常采用预防策略。 在半相合 HCT 的背景下，移植后环磷酰胺加环孢菌素和霉酚酸酯 (MMF) 是巴西最常用的平台。 比较 MMF 和甲氨蝶呤 (MTX) 作为 GVHD 预防剂的数据已证明在其他供体类型中存在争议，但一些大型研究表明 MTX 与较低的 GVHD 风险和改善的长期结果相关。 此外，已知 MMF 是自然杀伤 (NK) 细胞的有效抑制剂，可能会干扰半相合 HCT 中的移植物抗白血病效应。 考虑到 MTX 在这种情况下作为 GVHD 预防的安全性、有效性和理想剂量的可能优势和缺乏一致的证据，我们提出了一项 I / II 期研究，在接受移植后环磷酰胺半相合 HCT 的成年血液系统恶性肿瘤患者中评估该药物。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (预期的)

47

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 巴西
      • Sao Paulo、巴西、05403-000
        • 招聘中
        • Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Giancarlo Fatobene, MD
        • 首席研究员：
          • Vanderson Rocha, MD, PhD
    • RJ
      • Rio De Janeiro、RJ、巴西
        • 招聘中
        • Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva - INCA
        • 接触：
    • São Paulo
      • Campinas、São Paulo、巴西
        • 招聘中
        • Centro de Hematologia e Hemoterapia - HEMOCENTRO
        • 接触：
      • Jaú、São Paulo、巴西
        • 招聘中
        • Hospital Amaral Carvalho / Fundação Dr. Amaral Carvalho
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 形态学完全缓解的急性髓性白血病和慢性髓性白血病的诊断，骨髓或外周血中少于 10% 的骨髓增生异常综合征，形态学完全缓解的 Ph 阴性急性淋巴细胞白血病，化学敏感性霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤至少部分缓解
  • 供体类型：半相合相关供体
  • 移植来源：骨髓或外周血
  • 非清髓性或清髓性强度调节的接受者
  • 左心室射血分数 > 40%
  • 估计肌酐清除率 > 40 mL/min
  • 调整后的 DLCO ≥ 40% 且 FEV1 ≥ 40%
  • 总胆红素 < 2x ULN e ALT/AST < 2.5x ULN

排除标准：

  • 先前的同种异体移植
  • 离体移植物操作（T 细胞耗尽或 CD34 选择的移植物）
  • 使用阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白
  • 关键绩效指标 < 70%
  • 入组时患有不受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在服药且进展或临床无改善）的患者
  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 通过 PCR 检测出人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性乙型或丙型肝炎感染血清阳性的患者
  • 积液（腹水、胸腔积液或心包积液）的存在可能会干扰甲氨蝶呤清除或禁用甲氨蝶呤
  • 患有可能干扰参与本研究的严重医学或精神疾病的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：非随机
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验性的
GVHD 预防将包括高剂量 PTCy（50 mg/kg i.v. 在第 +3 天和 +4 天）和美司钠、环孢菌素（在第 +5 天开始）和甲氨蝶呤 i.v（见右侧剂量）。 环孢菌素的剂量目标为 200 至 250 ng/mL，并且在 D+60（如果是骨髓移植）或直到 D+90（如果是外周血移植）时停药且不会逐渐减量，除非存在急性 GVHD。 非格司亭将从第 +5 天开始给药，直至中性粒细胞恢复至 ≥ 1,000/mcL，持续 3 天。
药品：甲氨蝶呤注射液

阶段1：

  • -1 级：D+6 和 D+9* 上的甲氨蝶呤 7.5 mg/m2。 仅当起始剂量毒性太大（减少剂量）时才会探索 -1 级。
  • 0 级 [起始剂量]：D+6 上的甲氨蝶呤 10 mg/m2 和 D+9 上的 7.5 mg/m2
  • +1 级：D+6 和 D+9 上的甲氨蝶呤 10 mg/m2
  • +2 级：D+6 上的甲氨蝶呤 15 mg/m2 和 D+9 上的 10 mg/m2

2 期：在 1 期试验中确定剂量

其他名称：
  • Fauldmetro [Libbs]
NO_INTERVENTION：控制组
GVHD 预防将包括高剂量 PTCy（50 mg/kg i.v. 在第 +3 天和 +4 天）和美司钠、环孢菌素（在第 +5 天开始）和霉酚酸酯（15 mg/kg/剂量 p.o. t.i.d. 在第 +5 天开始）。 环孢菌素的剂量目标为 200 至 250 ng/mL，并且在 D+60（如果是骨髓移植）或直到 D+90（如果是外周血移植）时停药且不会逐渐减量，除非存在急性 GVHD。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 2 阶段（第 1 阶段）中使用的甲氨蝶呤剂量
大体时间：第 30 天
在随后的第 2 阶段中使用的甲氨蝶呤剂量将等于或低于最大耐受剂量 (MTD)。 如果在特定剂量水平下 6 名受试者中至少有 2 名出现剂量限制性毒性 (DLT)，则视为超过 MTD。 DLT 包括胃肠道穿孔、纵隔炎、需要经口气管插管的气道阻塞、严重胃肠道出血（无 GVHD 证据）、移植失败或高胆红素血症或丙氨酸转氨酶 [ALT] / 天冬氨酸转氨酶 [AST] 水平升高 > 5 倍上限正常的。
第 30 天
无 GVHD、无复发生存（第 2 阶段）
大体时间：365天
复发、3-4 级 GVHD 和 2014 NIH 慢性 GVHD 将被视为事件，非复发相关死亡率将是一个竞争事件。
365天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期
大体时间：365天
死亡时间
365天
中性粒细胞和血小板植入的累积发生率
大体时间：第 30 天
中性粒细胞植入将是移植后连续三个每日绝对中性粒细胞计数 > 500 / mcL 的第一个。 疾病复发将是一个竞争事件。 在没有输血支持的情况下，血小板植入将被视为每日连续 7 次血小板计数 > 20,000 / mcL 中的第一个。 疾病复发将是一个竞争事件。
第 30 天
移植失败的累积发生率
大体时间：第 30 天
原发性或继发性移植失败的时间。 原发性移植失败将被定义为连续三天未能达到嗜中性粒细胞 > 500 / mcL 或在任何造血隔室（淋巴细胞嵌合或总骨髓/外周血嵌合）中的供体嵌合 <5% 并且需要额外的造血细胞。 继发性移植失败将被定义为由于先前有中性粒细胞植入的患者的造血恢复下降而需要额外的造血细胞。
第 30 天
II-IV级急性GVHD的累积发生率
大体时间：第 100 天
根据 MA​​GIC 标准，发生 II-IV 级急性 GVHD 的时间。 没有先前急性 GVHD 的死亡将是一个竞争事件。
第 100 天
III-IV级急性GVHD的累积发生率
大体时间：第 100 天
根据 MA​​GIC 标准，发生 III-IV 级急性 GVHD 的时间。 没有先前急性 GVHD 的死亡将是一个竞争事件。
第 100 天
非复发/进展相关死亡率的累积发生率
大体时间：365天
疾病复发或进展（影像学、形态学或分子学）的发作时间。 非复发相关死亡率将是一个竞争事件。
365天
慢性 GVHD 的累积发病率
大体时间：365天
2014 年 NIH 慢性 GVHD 发病时间。 非复发相关死亡率将是一个竞争事件。
365天
36 项简短健康调查 (SF-36) 的变化
大体时间：基线、第 30、90、180 和 365 天
SF-36 调查 2.0 版平均分量表响应的变化（身体机能、身体健康导致的角色限制、情绪问题导致的角色限制、精力/疲劳、情绪健康、社交
基线、第 30、90、180 和 365 天
癌症治疗功能评估 (FACT) 的变化 - 骨髓移植 (BMT) 调查
大体时间：基线、第 30、90、180 和 365 天
FACT-BMT 调查的平均子量表响应变化
基线、第 30、90、180 和 365 天
3-5 级不良事件的频率
大体时间：第 30 天
不良事件将根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 5.0 版进行分类
第 30 天
自然杀伤细胞功能的变化 [活性百分比]
大体时间：第 30、90 和 180 天
第 30、90 和 180 天
淋巴细胞亚群的变化[绝对数/mcL]
大体时间：第 30、90 和 180 天
第 30、90 和 180 天
CMV 和 EBV 再激活的累积发生率
大体时间：第 100 天
第 100 天
骨髓或外周血供体嵌合体的变化 [%]
大体时间：第 30、90 和 180 天
第 30、90 和 180 天
外周血中平均游离霉酚酸和霉酚酸葡糖苷酸水平 [mcg/mL] 的变化（仅对照）
大体时间：第 12 和 19 天
第 12 和 19 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Sao Paulo General Hospital

合作者

Libbs Farmacêutica LTDA

调查人员

  • 首席研究员：Giancarlo Fatobene, MD、Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年10月7日

初级完成 (预期的)

2023年12月1日

研究完成 (预期的)

2025年12月1日

研究注册日期

首次提交

2020年10月29日

首先提交符合 QC 标准的

2020年11月9日

首次发布 (实际的)

2020年11月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年9月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年9月10日

最后验证

2021年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 30802020.7.1001.0068

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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