Wirkung von BIA 5-1058 auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Treprostinil

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden.
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren (beide einschließlich) beim Screening-Besuch.
3. Gesund, wie vom Hauptprüfarzt auf der Grundlage der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Ergebnisse klinischer Labortests, der Vitalfunktionen und des digitalen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) festgestellt. Wenn eine Vitalzeichen- oder EKG-Beurteilung beim Screening-Besuch oder bei Studienbeginn außerhalb des Referenzbereichs lag, hätte die Beurteilung so schnell wie möglich und in jedem Fall vor der Einschreibung einmal wiederholt werden können, um Fehler auszuschließen.
4. Nichtraucher oder Ex-Raucher seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
5. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 29,9 kg/m2 (beide inklusive) beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jeden Behandlungszeitraum.
6. Negative Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc), Immunglobulin M (IgM), Anti-HBc, Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) und Humanes Immundefizienzvirus (HIV) (Typ 1 und 2). ) Antikörper beim Screening-Besuch.
7. Negatives Screening auf Alkohol- und Drogenmissbrauch beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jede Behandlungsperiode.
8. Der Proband musste bereit und in der Lage sein, sich auf die klinische Einheit zu beschränken und sich an die Studien- und Lebensstilbeschränkungen zu halten.
9. Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

Männliche Probanden mussten zusammen mit ihrer Partnerin/Ehepartnerin während des gesamten klinischen Studienzeitraums eine hochwirksame Verhütungsform der Empfängnisverhütung in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden und stimmten zu, ab dem Screening-Besuch und während der gesamten Dauer kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden klinische Studie.

Weibliche Probanden mussten entweder nicht gebärfähig sein oder mindestens drei Monate vor dem Screening-Besuch und während der gesamten klinischen Studie hochwirksame Verhütungsmethoden in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

Einschlusskriterien:

Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllten, galten als zur Teilnahme/Fortsetzung an der Studie berechtigt:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden.
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren (beide einschließlich) beim Screening-Besuch.
3. Gesund, wie vom Hauptprüfarzt auf der Grundlage der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Ergebnisse klinischer Labortests, der Vitalfunktionen und des digitalen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) festgestellt. Wenn eine Vitalzeichen- oder EKG-Beurteilung beim Screening-Besuch oder bei Studienbeginn außerhalb des Referenzbereichs lag, hätte die Beurteilung so schnell wie möglich und in jedem Fall vor der Einschreibung einmal wiederholt werden können, um Fehler auszuschließen.
4. Nichtraucher oder Ex-Raucher seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
5. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 29,9 kg/m2 (beide inklusive) beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jeden Behandlungszeitraum.
6. Negative Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc), Immunglobulin M (IgM), Anti-HBc, Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) und Humanes Immundefizienzvirus (HIV) (Typ 1 und 2). ) Antikörper beim Screening-Besuch.
7. Negatives Screening auf Alkohol- und Drogenmissbrauch beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jede Behandlungsperiode.
8. Der Proband musste bereit und in der Lage sein, sich auf die klinische Einheit zu beschränken und sich an die Studien- und Lebensstilbeschränkungen zu halten.
9. Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

Männliche Probanden mussten zusammen mit ihrer Partnerin/Ehepartnerin während des gesamten klinischen Studienzeitraums eine hochwirksame Verhütungsform der Empfängnisverhütung in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden und stimmten zu, ab dem Screening-Besuch und während der gesamten Dauer kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden klinische Studie.

Weibliche Probanden mussten entweder nicht gebärfähig sein oder mindestens drei Monate vor dem Screening-Besuch und während der gesamten klinischen Studie hochwirksame Verhütungsmethoden in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllten, wurden nicht als zur Teilnahme/Fortsetzung an der Studie berechtigt angesehen:

1. Klinisch relevante Vorgeschichte oder Vorhandensein von Atemwegs-, Magen-Darm-, Nieren-, Leber-, hämatologischen, lymphatischen, neurologischen, kardiovaskulären, psychiatrischen, muskuloskelettalen, urogenitalen, immunologischen, dermatologischen, endokrinen, Bindegewebserkrankungen oder -störungen innerhalb von 5 Jahren vor dem ersten Prüfpräparat (IMP ) Verwaltung.
2. Dokumentierte koronare Herzkrankheit (vorheriger Myokardinfarkt, positiver Stresstest, positive Kernperfusionsstudie, frühere Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) oder perkutane Koronarintervention, Angiogramm mit mindestens 75 %iger Stenose in einer großen Koronararterie), akute Koronarerkrankung Syndrom oder aktuelle Symptome einer Myokardischämie und Angina pectoris.
3. Klinisch relevante chirurgische Vorgeschichte, die das Magen- und/oder Darmsystem betraf und möglicherweise die Absorption von IMPs beeinträchtigte.
4. Alle klinisch relevanten Befunde bei den Labortests, insbesondere alle Anomalien bei den Gerinnungstests oder den Leberfunktionstests, wie vom leitenden Prüfer beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jede Behandlungsperiode beurteilt. Wenn eine Laborbeurteilung beim Screening-Besuch oder bei Studienbeginn außerhalb des Referenzbereichs im örtlichen Labor lag, hätte die Beurteilung so bald wie möglich und in jedem Fall vor der Einschreibung einmal wiederholt werden können, um Laborfehler auszuschließen.
5. Probanden mit Alaninaminotransferase (ALT) > 1,0 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Aspartataminotransferase (AST) > 1,0 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 1,0 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,0 x ULN und ≤ 1,5 x). Der ULN war akzeptabel, wenn das Bilirubin fraktioniert war und das direkte Bilirubin < 35 % betrug, was durch die anschließende wiederholte Beurteilung beim Screening-Besuch und bei Aufnahme in jede Behandlungsperiode bestätigt wurde.
6. Vorgeschichte relevanter Atopie oder Arzneimittelüberempfindlichkeit.
7. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
8. Vorgeschichte des Trinkens von > 24 g (Männer) und > 12 g (Frauen) reinen Alkohols pro Tag (10 g reiner Alkohol = 250 ml Bier [5 %] oder 35 ml Spirituosen [35 %] oder 100 ml Wein [ 12 %]) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Aufnahme in die klinische Abteilung.
9. Alkoholkonsum innerhalb von 72 Stunden vor dem Screening-Besuch und 48 Stunden vor der Einnahme bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs.
10. Erhebliche Infektion oder bekannter entzündlicher Prozess beim Screening-Besuch oder bei Aufnahme in alle Behandlungsperioden, nach Beurteilung durch den Hauptprüfarzt.
11. Akute gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Sodbrennen) zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs oder bei Aufnahme in alle Behandlungsphasen.

12. Probanden, deren Blutdruckmessungen (Mittelwert aus dreifacher Ausfertigung) beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in die erste Behandlungsperiode außerhalb der Bereiche liegen:

    • Systolischer Blutdruck (SBP) < 100 mmHg oder > 140 mmHg
    • Diastolischer Blutdruck (DBP) < 60 mmHg oder > 90 mmHg
13. Symptomatische orthostatische Hypotonie (Abfall des SBP um > 20 mmHg und/oder des DBD um > 10 mmHg beim Wechsel von der Rücken- in die Stehposition), zusammen mit anderen Symptomen, z. B. Schwindel, beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in die erste Behandlungsperiode.
14. Abnormale Fundoskopie.
15. Elektrokardiogramm (Mittelwert aus dreifacher Ausfertigung) mit korrigiertem QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms beim Screening-Besuch oder bei Aufnahme in die erste Behandlungsperiode.
16. Mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min, basierend auf der Berechnung der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel und normalisiert auf eine durchschnittliche Oberfläche von 1,73 m2.
17. Vorherige Verwendung von BIA 5 1058.
18. Verwendung eines Prüfpräparats oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung von IMP.
19. IMP in mehr als 3 Studien innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Besuch erhalten haben.
20. Innerhalb von 56 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung Blut gespendet oder erhalten.
21. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung wurde Plasma gespendet oder erhalten.
22. Vorgeschichte signifikanter Blutungen innerhalb der letzten 56 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung.
23. Vegetarier, Veganer oder andere medizinische Ernährungseinschränkungen.
24. Keine zuverlässige Kommunikation mit dem Hauptermittler möglich.
25. Es ist unwahrscheinlich, dass die Anforderungen der Studie erfüllt werden.

26. Verwendung von rezeptfreien Medikamenten (OTC) (einschließlich oraler Naturheilmittel, Vitamin- und Kräuterzusätzen) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zum Nachuntersuchungsbesuch.

    • Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Sicherheit oder andere Studienbewertungen beeinträchtigt haben könnten, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung bis zum Nachuntersuchungsbesuch. Ausnahmsweise war Paracetamol/Paracetamol -1000 mg/Tag erlaubt.
    • CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (BIA 5-1058-Metabolismus) und CYP2C9, CYP2C8 (Treprostinil-Metabolismus): Verwendung von Inhibitoren, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung eingenommen wurden, und Induktoren, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung eingenommen wurden.
27. Jede bekannte Allergie oder Kontraindikation gegen eines der IMPs oder deren Inhalt.
28. Bei der Versuchsperson handelte es sich um einen Mitarbeiter oder einen nahen Verwandten eines Mitarbeiters des Sponsors oder der an der klinischen Studie beteiligten Auftragsforschungsorganisation (Contract Research Organization, CRO).

29. Schutzbedürftige Personen, z. B. inhaftierte Personen, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft und Soldaten oder Personen, die aufgrund staatlicher oder juristischer Anordnung einer Institution verpflichtet sind.

    Wenn weiblich:

30. Schwanger oder stillend.