Effetto di BIA 5-1058 sulla farmacocinetica allo stato stazionario di Treprostinil

Criterio di inclusione:

1. Fornito un consenso informato firmato e datato prima che venisse condotta qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti maschi e femmine di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi inclusi) alla Visita di Screening.
3. Sano come determinato dal ricercatore principale sulla base di anamnesi, esame fisico, risultati dei test di laboratorio clinici, segni vitali ed elettrocardiogramma digitale a 12 derivazioni (ECG). Se una valutazione dei segni vitali o dell'ECG era al di fuori dell'intervallo di riferimento alla visita di screening o al basale, la valutazione avrebbe potuto essere ripetuta una volta il prima possibile e in ogni caso prima dell'arruolamento per escludere qualsiasi errore.
4. Non fumatore o ex fumatore da almeno 3 mesi prima della visita di screening.
5. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 29,9 kg/m2 (entrambi inclusi) alla visita di screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento.
6. Risultati negativi del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo core dell'epatite B (anti HBc), l'immunoglobulina M (IgM) anti-HBc, l'anticorpo del virus dell'epatite C (anti HCV) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (tipi 1 e 2 ) anticorpi alla Visita di Screening.
7. Screening negativo per alcol e droghe d'abuso alla Visita di Screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento.
8. Il soggetto doveva essere disposto e in grado di essere confinato nell'unità clinica e doveva aderire alle restrizioni dello studio e dello stile di vita.
9. Requisiti per la contraccezione:

I soggetti di sesso maschile hanno dovuto utilizzare insieme alla propria compagna/coniuge una forma contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite in combinazione con un metodo di barriera per tutto il periodo dello studio clinico e hanno accettato di non procreare o di donare lo sperma a partire dalla visita di screening e per tutto il studio clinico.

I soggetti di sesso femminile dovevano essere non potenzialmente fertili o dovevano utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci da almeno 3 mesi prima della visita di screening e per tutto lo studio clinico in combinazione con un metodo di barriera.

Criteri di esclusione:

Criterio di inclusione:

I soggetti che soddisfacevano i seguenti criteri sono stati considerati idonei a partecipare/continuare lo studio:

1. Fornito un consenso informato firmato e datato prima che venisse condotta qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti maschi e femmine di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi inclusi) alla Visita di Screening.
3. Sano come determinato dal ricercatore principale sulla base di anamnesi, esame fisico, risultati dei test di laboratorio clinici, segni vitali ed elettrocardiogramma digitale a 12 derivazioni (ECG). Se una valutazione dei segni vitali o dell'ECG era al di fuori dell'intervallo di riferimento alla visita di screening o al basale, la valutazione avrebbe potuto essere ripetuta una volta il prima possibile e in ogni caso prima dell'arruolamento per escludere qualsiasi errore.
4. Non fumatore o ex fumatore da almeno 3 mesi prima della visita di screening.
5. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 29,9 kg/m2 (entrambi inclusi) alla visita di screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento.
6. Risultati negativi del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo core dell'epatite B (anti HBc), l'immunoglobulina M (IgM) anti-HBc, l'anticorpo del virus dell'epatite C (anti HCV) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (tipi 1 e 2 ) anticorpi alla Visita di Screening.
7. Screening negativo per alcol e droghe d'abuso alla Visita di Screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento.
8. Il soggetto doveva essere disposto e in grado di essere confinato nell'unità clinica e doveva aderire alle restrizioni dello studio e dello stile di vita.
9. Requisiti per la contraccezione:

I soggetti di sesso maschile hanno dovuto utilizzare insieme alla propria compagna/coniuge una forma contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite in combinazione con un metodo di barriera per tutto il periodo dello studio clinico e hanno accettato di non procreare o di donare lo sperma a partire dalla visita di screening e per tutto il studio clinico.

I soggetti di sesso femminile dovevano essere non potenzialmente fertili o dovevano utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci da almeno 3 mesi prima della visita di screening e per tutto lo studio clinico in combinazione con un metodo di barriera.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfacevano uno dei seguenti criteri non sono stati considerati idonei a partecipare/continuare lo studio:

1. Anamnesi clinicamente rilevante o presenza di malattie o disturbi respiratori, gastrointestinali, renali, epatici, ematologici, linfatici, neurologici, cardiovascolari, psichiatrici, muscoloscheletrici, genitourinari, immunologici, dermatologici, endocrini, del tessuto connettivo entro 5 anni prima del primo medicinale sperimentale (IMP) ) amministrazione.
2. Malattia coronarica documentata (qualsiasi pregresso infarto del miocardio, stress test positivo, studio di perfusione nucleare positivo, precedente intervento chirurgico di bypass coronarico [CABG] o intervento coronarico percutaneo, angiogramma che mostri almeno il 75% di stenosi in un'arteria coronarica maggiore), malattia coronarica acuta sindrome o sintomi attuali di ischemia miocardica e angina.
3. Storia chirurgica clinicamente rilevante che ha coinvolto lo stomaco e/o il sistema intestinale, influenzando potenzialmente l'assorbimento degli IMP.
4. Qualsiasi risultato clinicamente rilevante nei test di laboratorio, in particolare qualsiasi anomalia nei test di coagulazione o nei test di funzionalità epatica, come giudicato dal ricercatore principale, alla visita di screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento. Se una valutazione di laboratorio era al di fuori dell'intervallo di riferimento presso il laboratorio locale alla visita di screening o al basale, la valutazione avrebbe potuto essere ripetuta una volta il prima possibile e in ogni caso prima dell'arruolamento per escludere errori di laboratorio.
5. Soggetti con alanina aminotransferasi (ALT) > 1,0 x il limite superiore della norma (ULN) e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,0 x ULN e/o bilirubina totale > 1,0 x ULN (bilirubina isolata > 1,0 x ULN e ≤ 1,5 x L'ULN era accettabile se la bilirubina era frazionata e la bilirubina diretta < 35%), come confermato dalla successiva valutazione ripetuta, alla visita di screening e all'ammissione a ciascun periodo di trattamento.
6. Storia di atopia rilevante o ipersensibilità al farmaco.
7. Storia di alcolismo o abuso di droghe.
8. Storia di consumo > 24 g (maschi) e > 12 g (femmine) di alcol puro al giorno (10 g di alcol puro = 250 mL di birra [5%] o 35 mL di alcolici [35%] o 100 mL di vino [ 12%]) entro 3 mesi prima del primo ricovero in unità clinica.
9. Uso di alcol entro 72 ore prima della visita di screening e da 48 ore prima della somministrazione fino al completamento della visita di follow-up.
10. Infezione significativa o processo infiammatorio noto alla visita di screening o all'ammissione a tutti i periodi di trattamento, a giudizio del ricercatore principale.
11. Sintomi gastrointestinali acuti (ad es. nausea, vomito, diarrea, bruciore di stomaco) al momento della visita di screening o all'ammissione a tutti i periodi di trattamento.

12. Soggetti con misurazioni della pressione arteriosa (PA) (media di triplicato) al di fuori degli intervalli, alla Visita di Screening o all'ammissione al primo periodo di trattamento:

    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) < 100 mmHg o > 140 mmHg
    • Pressione arteriosa diastolica (DBP) < 60 mmHg o > 90 mmHg
13. Ipotensione ortostatica sintomatica (calo di > 20 mmHg in SBP e/o > 10 mmHg in DBP quando ci si sposta dalla posizione supina a quella eretta), insieme ad altri sintomi, ad es. vertigini, alla Visita di Screening o al primo Periodo di trattamento.
14. Fundoscopia anomala.
15. Elettrocardiogramma (media di triplicato) con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 450 ms alla visita di screening o all'ammissione al primo periodo di trattamento.
16. Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 ml/min, basata sul calcolo della clearance della creatinina mediante la formula di Cockcroft Gault e normalizzata su una superficie media di 1,73 m2.
17. Utilizzo precedente di BIA 5 1058.
18. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale o partecipazione a qualsiasi studio clinico entro 60 giorni o 5 tempi di dimezzamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima somministrazione di IMP.
19. Aver ricevuto IMP in più di 3 studi entro 12 mesi prima della visita di screening.
20. Sangue donato o ricevuto entro 56 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
21. Plasma donato o ricevuto entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
22. Storia di qualsiasi sanguinamento significativo negli ultimi 56 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
23. Vegetariani, vegani o altre restrizioni dietetiche mediche.
24. Non è in grado di comunicare in modo affidabile con il Principal Investigator.
25. Improbabile che soddisfi i requisiti dello studio.

26. Uso di farmaci da banco (OTC) (inclusi prodotti naturali per la salute orale, vitamine e integratori a base di erbe) entro 7 giorni prima della prima somministrazione di IMP fino alla visita di follow-up.

    • Uso di farmaci prescritti che potrebbero aver influenzato la sicurezza o altre valutazioni dello studio, a parere del ricercatore principale, entro 14 giorni prima della prima somministrazione di IMP fino alla visita di follow-up. In via eccezionale, era consentito paracetamolo/paracetamolo -1000 mg/die.
    • CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 (metabolismo BIA 5-1058) e CYP2C9, CYP2C8 (metabolismo del treprostinil): uso di inibitori assunti entro 7 giorni prima della prima somministrazione di IMP e di induttori assunti entro 28 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
27. Qualsiasi allergia o controindicazione nota a qualsiasi IMP o al suo contenuto.
28. Il soggetto era un dipendente o un parente stretto di un dipendente dello Sponsor o della Contract Research Organisation (CRO) coinvolto nello studio clinico.

29. Soggetti vulnerabili, ad esempio, soggetti detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria e militari o soggetti affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

    Se femmina:

30. Incinta o allattamento.