Niraparib und Dostarlimab bei soliden HRD-Tumoren (DIDO)

Einschlusskriterien:

1. Metastasierter, rezidivierender oder nicht resezierbarer solider Tumor mit einer pathogenen oder vermutlich pathogenen somatischen Mutation einer der folgenden homologen Rekombinationsdefizienzgenmutationen (HRD):

   • BRCA1, BRCA2, ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, RAD51D, FANC/BRIP1, FANCI, FANCL, FANCN(PALB2), BARD1, CHEK1, CHEK2, CDK12 oder PPP2R2A.

2. Der Teilnehmer muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 haben
3. Der Teilnehmer muss ≥ 18 Jahre alt sein

4. Der Teilnehmer muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL
   • Thrombozyten ≥ 100.000/µL
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilberts-Syndrom) ODER direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN
   • Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
   • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5× ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielles Thromboplastin (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5× ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
5. Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.

6. Bei einer weiblichen Teilnehmerin wurde innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt, sofern sie im gebärfähigen Alter ist und vom Screening bis zum 180. Tag nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmt, oder im nicht gebärfähigen Alter . Das nicht gebärfähige Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

   • ≥ 45 Jahre alt und seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatte
   • Patienten, die seit <2 Jahren amenorrhoisch sind und keine Hysterektomie oder Oophorektomie in der Vorgeschichte hatten, müssen bei der Screening-Bewertung einen Wert des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich aufweisen
   • Post-Hysterektomie, post-bilaterale Oophorektomie oder post-Tubenligatur. Die dokumentierte Hysterektomie oder Oophorektomie muss durch medizinische Unterlagen über den tatsächlichen Eingriff oder durch Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss durch medizinische Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie eine angemessene Barrieremethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden finden Sie in Abschnitt 5.4. Die Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Empfängnisverhütung für den Patienten ist.

H. Der männliche Teilnehmer erklärt sich damit einverstanden, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 5.4 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden), beginnend mit der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Empfängnisverhütung für den Patienten ist.

ich. Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit dokumentierter nicht nachweisbarer Viruslast und einer CD4-Zahl von >350 innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung geeignet.

J. Wenn keine geeignete archivierte Tumorgewebeprobe verfügbar ist, ist der Patient bereit, sich vor der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

k. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, die Studienabläufe zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen

2. Patienten mit den folgenden bösartigen Erkrankungen werden ausgeschlossen:

   • Prostatakrebs
   • Eierstock-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenpatientinnen mit bekannter BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation
   • Platinempfindlicher Eierstockkrebs (definiert als Wiederauftreten > 6 Monate nach der letzten Platinbehandlung), es sei denn, er verträgt Platin nicht.
3. Der Teilnehmer darf sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keiner größeren Operation unterzogen haben und muss sich von etwaigen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.
4. Der Teilnehmer darf vor Beginn der Protokolltherapie keine Prüftherapie vor ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitraums von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
5. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die mehr als 20 % des Knochenmarks umfasste; oder eine Strahlentherapie innerhalb einer Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
6. Der Teilnehmer darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib und Dostarlimab haben.
7. Der Teilnehmer darf ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten haben.
8. Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
9. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, die länger als 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
10. Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) haben.
11. Der Teilnehmer darf keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, keine nicht bösartige systemische Erkrankung oder eine aktive, unkontrollierte Infektion haben. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) erlittener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
12. Bei dem Teilnehmer darf ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie keine andere Krebsart diagnostiziert, entdeckt oder behandelt worden sein (mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut und Gebärmutterhalskrebs, die endgültig behandelt wurden).

13. Der Teilnehmer darf keine bekannte leptomeningeale Erkrankung, karzinomatöse Meningitis, symptomatische Hirnmetastasen oder radiologische Anzeichen einer ZNS-Blutung haben.

    • Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, wenn die Metastasen vollständig entweder durch Resektion oder Bestrahlung behandelt wurden, der Patient 4 Wochen lang asymptomatisch ist und keine Steroide mehr einnimmt.

14. Bei dem Patienten kam es nach vorheriger Immuntherapie zu immunvermittelten UE ≥ Grad 3, mit Ausnahme nicht klinisch signifikanter Laboranomalien.
15. Bei dem Teilnehmer wurde eine Immunschwäche diagnostiziert oder er hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie eine systemische Steroidtherapie mit einer Dosis von >10 Prednison oder dessen Äquivalent oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie erhalten.
16. Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird Ribonukleinsäure des Hepatitis-C-Virus [HCV] [qualitativ] nachgewiesen).
17. Der Teilnehmer leidet an einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
18. Der Teilnehmer darf keine interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte haben.
19. Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.