Niraparib og Dostarlimab i HRD Solid Tumors (DIDO)

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk, tilbagevendende eller ikke-operabel solid tumor med en patogen eller formodet patogen somatisk mutation af en af ​​følgende genmutationer med homolog rekombinationsmangel (HRD):

   • BRCA1, BRCA2, ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, RAD51D, FANC/BRIP1, FANCI, FANCL, FANCN(PALB2), BARD1, CHEK1, CHEK2, CDK12 eller PPP2R2A.

2. Deltageren skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 1
3. Deltageren skal være ≥ 18 år

4. Deltageren skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL
   • Blodplader ≥ 100.000/µL
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom) ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN
   • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN
   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
5. Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Kvindelig deltager har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandlingen, hvis den er i den fødedygtige alder og indvilliger i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er af ikke-fertil alder . Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

   • ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
   • Patienter, der har været amenorré i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
   • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge en passende barrieremetode gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 5.4 for en liste over acceptable præventionsmetoder. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.

h. Mandlig deltager indvilliger i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se afsnit 5.4 for en liste over acceptable præventionsmetoder) begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.

jeg. Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med dokumenteret upåviselig viral belastning og CD 4-tal på >350 inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

j. Hvis en passende arkivtumorvævsprøve ikke er tilgængelig, er patienten villig til at gennemgå en tumorbiopsi før behandling.

k. Deltageren skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Deltageren må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg

2. Patienter med følgende maligniteter vil blive udelukket:

   • Prostatakræft
   • Ovarie-, bryst- og bugspytkirtelpatienter med kendt germline BRCA1- eller BRCA2-mutation
   • Platinfølsom ovariecancer (defineret som recidiv > 6 måneder fra sidste platinmiddel), medmindre platinintolerant.
3. Deltageren må ikke have gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger.
4. Deltageren må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før protokolbehandlingen påbegyndes.
5. Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandling.
6. Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for niraparib og dostarlimab komponenter eller hjælpestoffer.
7. Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
8. Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
9. Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
10. Deltageren må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
11. Deltageren må ikke have en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
12. Deltageren må ikke have haft diagnosticering, påvisning eller behandling af en anden type cancer ≤ 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling (undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden og livmoderhalskræft, der er blevet endeligt behandlet)

13. Deltageren må ikke have kendt leptomeningeal sygdom, karcinomatøs meningitis, symptomatiske hjernemetastaser eller røntgenologiske tegn på CNS-blødning.

    • Patienter med en anamnese med hjernemetastaser kan tilmeldes, hvis metastaserne er fuldt behandlet med enten resektion eller bestråling, patienten er asymptomatisk i 4 uger, og patienten er fri for steroider.

14. Patient oplevede ≥ Grad 3 immunrelateret AE med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter.
15. Deltageren har en diagnose af immundefekt eller har modtaget systemisk steroidbehandling i en dosis på >10 prednison eller tilsvarende eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
16. Deltageren har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist).
17. Deltageren har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
18. Deltageren må ikke have en historie med interstitiel lungesygdom.
19. Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 14 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.