Niraparib y dostarlimab en tumores sólidos HRD (DIDO)

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido metastásico, recurrente o irresecable con una mutación somática patógena o presuntamente patógena de una de las siguientes mutaciones del gen de deficiencia de recombinación homóloga (HRD):

   • BRCA1, BRCA2, ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, RAD51D, FANC/BRIP1, FANCI, FANCL, FANCN(PALB2), BARD1, CHEK1, CHEK2, CDK12 o PPP2R2A.

2. El participante debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 1
3. El participante debe tener ≥ 18 años de edad

4. El participante debe tener una función adecuada de los órganos, definida de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL
   • Plaquetas ≥ 100.000/µL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido) O bilirrubina directa ≤ 1 x ULN
   • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN
   • Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o la tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
5. El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

6. La participante femenina tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a tomar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o no tiene potencial fértil . La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

   • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
   • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
   • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar un método de barrera adecuado durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 5.4 para obtener una lista de métodos anticonceptivos aceptables. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

H. El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo altamente eficaz (consulte la Sección 5.4 para obtener una lista de métodos anticonceptivos aceptables) desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

i. Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable documentada y un recuento de CD 4 >350 dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio son elegibles para este ensayo.

j. Si no se dispone de una muestra de tejido tumoral de archivo adecuada, el paciente está dispuesto a someterse a una biopsia tumoral previa al tratamiento.

k. El participante debe ser capaz de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El participante no debe estar inscrito simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.

2. Se excluirán los pacientes con las siguientes neoplasias malignas:

   • Cancer de prostata
   • Pacientes de ovario, mama y páncreas con mutación germinal BRCA1 o BRCA2 conocida
   • Cáncer de ovario sensible al platino (definido como recurrencia > 6 meses desde el último agente de platino), a menos que sea intolerante al platino.
3. El participante no debe haberse sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo y el participante debe haberse recuperado de cualquier efecto quirúrgico.
4. El participante no debe haber recibido terapia en investigación durante ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar la terapia del protocolo.
5. El participante recibió radioterapia que abarcó >20 % de la médula ósea en 2 semanas; o cualquier radioterapia dentro de 1 semana antes del Día 1 de la terapia del protocolo.
6. El participante no debe tener una hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib y dostarlimab.
7. El participante no debe haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
8. El participante no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
9. El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
10. El participante no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
11. El participante no debe tener un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado.
12. El participante no debe haber tenido diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 2 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino que haya sido tratado definitivamente)

13. El participante no debe tener enfermedad leptomeníngea conocida, meningitis carcinomatosa, metástasis cerebrales sintomáticas o signos radiológicos de hemorragia del SNC.

    • Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales pueden inscribirse si las metástasis se tratan por completo con resección o irradiación, el paciente está asintomático durante 4 semanas y no toma esteroides.

14. El paciente experimentó AA relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 con inmunoterapia previa, con la excepción de anomalías de laboratorio clínicamente no significativas.
15. El participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o ha recibido una terapia con esteroides sistémicos en una dosis de >10 prednisona o su equivalente o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
16. El participante tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]).
17. El participante tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
18. El participante no debe tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
19. El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.