Neuroprotektive Wirkungen der Xenon-Behandlung bei Patienten mit Hirninfarkt

In der Russischen Föderation wird jährlich bei mehr als 450.000 Menschen ein ischämischer Hirninfarkt registriert. Sie ist nach der koronaren Herzkrankheit die zweithäufigste Todesursache.

Die 30-Tages-Sterblichkeitsrate nach einem ischämischen Hirninfarkt beträgt mehr als 25 %, und im Folgejahr stirbt etwa die Hälfte der Patienten, das sind mehr als 200.000 Menschen. Die Folgen des Schlaganfalls gehören an erster Stelle unter den Ursachen der primären Invalidität. Nicht mehr als 15 % der Schlaganfallpatienten kehren in den Beruf zurück oder erfüllen ihre bisherigen Haushaltspflichten vollständig, der Rest benötigt aufgrund einer Behinderung eine lebenslange medizinische und soziale Rehabilitation. Bisher haben alle in verschiedenen klinischen Studien getesteten neuroprotektiven Arzneimittelkandidaten eine unzureichende Wirksamkeit gezeigt. Daher ist die Entwicklung neuer Ansätze zur Behandlung schwerer Hirnverletzungen unterschiedlicher Genese eine der wichtigsten Aufgaben der Critical Condition Medicine.

Eine Hirnschädigung durch einen Schlaganfall löst eine Reihe von pathophysiologischen Reaktionen aus, die auf der Akkumulation von Glutamat mit der Entwicklung einer Exzitotoxizität beruhen. Die Wirkung von Glutamat auf NMDA-Rezeptoren ist einer der Hauptfaktoren neurodegenerativer Erkrankungen.

Xenon ist ein Anästhetikum, dessen neuroprotektive Eigenschaften in vielen experimentellen Studien gezeigt wurden. Allerdings präsentiert sich der klinische Teil noch eher bescheiden. Nachdem entdeckt wurde, dass Xenon ein Inhibitor von NMDA-Rezeptoren ist, wurde gezeigt, dass Xenon neuronale Zellkulturen vor Schäden durch NMDA, Glutamat oder Sauerstoff-Glucose-Mangel schützen kann. Es wurde experimentell festgestellt, dass Xenon ein Inhibitor des Gewebe-Plasminogen-Aktivators (tPA) ist und dosisabhängig die tPA-induzierte Thrombolyse hemmt; Xenon-Inhalation nach Ischämie und Reperfusion unterdrückt ischämische Hirnschäden und tPA-induzierte Hirnblutungen sowie Schäden an der Blut-Hirn-Schranke.

Xenon-Exposition nach transienter Ischämie führt bei Ratten 7 Tage nach Ischämie zu einer Abnahme des Infarktvolumens in Abhängigkeit von Konzentration, Einwirkzeit und Verbesserung der neurologischen Funktion. Bisher wurde eine Rolle bei der Implementierung molekularer Mechanismen der Xenon-Neuroprotektion von doppelporigen Kaliumkanälen (TREK-1) entdeckt, die einen basischen Ionenstrom liefern, der die neuronale Erregbarkeit schwächt und dadurch Neuronen vor Schäden schützt. Die Rolle von Adenosintriphosphat (ATP)-sensitiven Kaliumkanälen des Plasmalemmas bei der Realisierung der protektiven Eigenschaften von Xenon wird auch in der wissenschaftlichen Literatur diskutiert. Es wurde gezeigt, dass Xenon unter In-vitro-Bedingungen in der Kultur von Neuronen diese vor Schäden durch Glukose- und Sauerstoffmangel schützt, indem es ATP-sensitive Kaliumkanäle im Plasmalemma aktiviert. Es gibt Hinweise auf die Wirkung der Xenon-Inhalation auf die Phosphorylierung von Glykogen-Synthase-3ß, einem Schlüsselenzym der anti-apoptotischen neuronalen Kaskade, und auf eine Zunahme des Pools von Enzymen, die am antioxidativen Schutz des Gehirns beteiligt sind. Eine experimentelle Studie zeigte eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung dieses Anästhetikums, die in einer Erhöhung der Fähigkeit von Neutrophilen zur spontanen Apoptose und einer Verringerung der Expression der Adhäsionsmoleküle CD11b und CD66b auf ihrer Oberfläche nach Modellierung einer Entzündungsreaktion bestand. Außerdem wurden die entzündungshemmenden Eigenschaften von Xenon bei der Modellierung traumatischer Hirnverletzungen in vivo gezeigt, als seine Exposition für 60 Minuten eine signifikante Abnahme der Expression der proinflammatorischen Gene NF-kB1 und NF-kB2 verursachte, die für die Synthese von verantwortlich sind Zytokine und andere Moleküle, die an Entzündungen beteiligt sind. In Anbetracht der Tatsache, dass die Entzündungsreaktion, die sich in den ersten Stunden einer ischämischen Hirnschädigung bildet, weitgehend die Schwere ihres weiteren Verlaufs bestimmt, kann eine solche Wirkung auf Neutrophile die Schwere der Schädigung des Nervengewebes verringern.

Am interessantesten ist eine randomisierte kontrollierte Studie von R. Laitio et al. (2016), in denen erstmals der Einsatz von Xenon in Kombination mit Hypothermie in der klinischen Praxis untersucht wurde. Bei Patienten mit ambulant erworbenem Herzstillstand Xenon-Inhalation in einer Konzentration von 40 Vol.-% innerhalb von 24 Stunden in Kombination mit Hypothermie zu einer geringeren Schädigung der weißen Substanz des Gehirns führte als bei Patienten, die nur Hypothermie anwendeten. Die 6-Monats-Mortalitätsrate betrug 27 % in der Xenon- und Hypothermie-Gruppe und 35 % in der Hypothermie-Gruppe. Allerdings war die Studie nicht aussagekräftig genug.

Es ist wichtig zu beachten, dass es heute trotz einer großen Anzahl überzeugender präklinischer Studien, die die neuroprotektiven Eigenschaften von Xenon belegen, keine einzige klinische Studie zu seiner Anwendung bei ischämischem Schlaganfall gibt.

Daher besteht das Forschungsziel darin festzustellen, ob die Strategie der Xenon-Sauerstoff-Gemisch-Inhalation besser ist als die Sauerstoff-Luft-Gemisch-Inhalation in Bezug auf die Veränderung der Werte auf der NIHSS-, Rankin- und Glasgow-Koma-Skala am Tag 7, der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und die Häufigkeit nosokomialer Pneumonien.