Neuroprotektive virkninger af xenonbehandling hos patienter med hjerneinfarkt

I Den Russiske Føderation registreres iskæmisk hjerneinfarkt årligt hos mere end 450.000 mennesker. Det er den næsthyppigste dødsårsag efter koronar hjertesygdom.

30-dages dødeligheden efter et iskæmisk hjerneinfarkt er mere end 25 %, og i løbet af det følgende år dør omkring halvdelen af ​​patienterne, hvilket er mere end 200.000 personer. Konsekvenserne af slagtilfælde hører til den første plads blandt årsagerne til primær funktionsnedsættelse. Ikke mere end 15 % af dem, der har haft et slagtilfælde, vender tilbage til arbejdet eller udfører deres tidligere husholdningspligter fuldt ud, og resten har på grund af handicap brug for livslang medicinsk og social rehabilitering. Til dato har alle kandidater til neurobeskyttende lægemidler testet i forskellige kliniske forsøg vist utilstrækkelig effektivitet. Derfor er udviklingen af ​​nye tilgange til behandling af alvorlige hjerneskader af forskellige ætiologier en af ​​de vigtigste opgaver inden for kritisk tilstandsmedicin.

Hjerneskade på grund af slagtilfælde udløser en række patofysiologiske reaktioner, som er baseret på ophobning af glutamat med udvikling af excitotoksicitet. Virkningen af ​​glutamat på NMDA-receptorer er en af ​​hovedfaktorerne for neurodegenerative lidelser.

Xenon er et bedøvelsesmiddel, hvis neurobeskyttende egenskaber er blevet vist i mange eksperimentelle undersøgelser. Den kliniske del præsenteres dog stadig ret beskedent. Efter at det blev opdaget, at xenon er en hæmmer af NMDA-receptorer, blev det vist, at xenon kan beskytte neuronale cellekulturer mod skader forårsaget af NMDA, glutamat eller oxygen-glucosemangel. Det er eksperimentelt blevet fastslået, at xenon er en hæmmer af vævsplasminogenaktivator (tPA) og dosisafhængig hæmmer tPA-induceret trombolyse; xenon-inhalation efter iskæmi og reperfusion undertrykker iskæmisk hjerneskade og tPA-inducerede hjerneblødninger og beskadigelse af blod-hjerne-barrieren.

Eksponering for xenon efter forbigående iskæmi hos rotter fører til et fald i volumen af ​​infarkt, afhængig af koncentration, eksponeringstid og forbedring af neurologisk funktion 7 dage efter iskæmi. Til dato er en rolle blevet opdaget i implementeringen af ​​molekylære mekanismer for xenon-neurobeskyttelse af dobbeltpore kaliumkanaler (TREK-1), som giver en grundlæggende ionstrøm, der svækker neuronal excitabilitet og derved beskytter neuroner mod skade. Rollen af ​​adenosintriphosphat (ATP)-følsomme kaliumkanaler i plasmalemmaet i realiseringen af ​​xenons beskyttende egenskaber er også diskuteret i den videnskabelige litteratur. Det blev vist, at under in vitro-betingelser i kulturen af ​​neuroner beskyttede xenon dem mod skader forårsaget af glucose og iltmangel ved at aktivere ATP-følsomme kaliumkanaler i plasmalemmaet. Der er tegn på effekten af ​​xenon-inhalation på phosphoryleringen af ​​glykogensyntase-3ß, et nøgleenzym i den anti-apoptotiske neuronale kaskade, og en stigning i puljen af ​​enzymer, der er involveret i antioxidantbeskyttelsen af ​​hjernen. En eksperimentel undersøgelse viste en tydelig anti-inflammatorisk effekt af dette bedøvelsesmiddel, som bestod i en stigning i neutrofilernes evne til spontan apoptose og et fald i ekspressionen af ​​adhæsionsmolekylerne CD11b og CD66b på deres overflade efter modellering af en inflammatorisk reaktion. De antiinflammatoriske egenskaber af xenon blev også vist ved modellering af traumatisk hjerneskade in vivo, når dets eksponering i 60 minutter forårsagede et signifikant fald i ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske gener NF-kB1 og NF-kB2, der er ansvarlige for syntesen af cytokiner og andre molekyler involveret i inflammation. I betragtning af, at den inflammatoriske reaktion, der dannes i de første timer af iskæmisk hjerneskade, i høj grad bestemmer sværhedsgraden af ​​dets videre forløb, kan en sådan effekt på neutrofiler reducere sværhedsgraden af ​​skade på nervevæv.

Det mest interessante er et randomiseret kontrolleret forsøg udført af R. Laitio et al. (2016), hvor brugen af ​​xenon i kombination med hypotermi i klinisk praksis blev undersøgt for første gang. Hos patienter, der har gennemgået et hjertestop, der er erhvervet i lokalsamfundet, xenon-inhalation i en koncentration på 40 vol.% inden for 24 timer i kombination med hypotermi, førte til mindre skade på det hvide stof i hjernen end hos patienter, der alene brugte hypotermi. 6-måneders dødeligheden var 27 % i xenon- og hypotermigruppen og 35 % i hypotermigruppen. Undersøgelsen var dog ikke kraftfuld nok.

Det er vigtigt at bemærke, at der i dag, på trods af en stor pulje af overbevisende prækliniske undersøgelser, der beviser xenons neurobeskyttende egenskaber, ikke er en eneste klinisk undersøgelse af dets anvendelse ved iskæmisk slagtilfælde.

Derfor er forskningsmålene at afgøre, om strategien med at bruge xenon-ilt-blandingsinhalation er bedre end oxygen-luftblandingsinhalation med hensyn til ændringen i score på NIHSS, Rankin og Glasgow koma-skalaerne på dag 7, opholdets varighed på intensivafdelingen og hyppigheden af ​​nosokomiel lungebetændelse.