Neuroprotekcyjne skutki leczenia ksenonem u pacjentów z zawałem mózgu

W Federacji Rosyjskiej niedokrwienny zawał mózgu odnotowuje się rocznie u ponad 450 000 osób. Jest to druga najczęstsza przyczyna śmierci po chorobie niedokrwiennej serca.

Śmiertelność 30-dniowa po niedokrwiennym zawale mózgu przekracza 25%, aw ciągu następnego roku umiera około połowa chorych, czyli ponad 200 000 osób. Następstwa udaru mózgu zajmują pierwsze miejsce wśród przyczyn pierwotnej niepełnosprawności. Nie więcej niż 15% osób po udarze mózgu wraca do pracy lub w pełni wykonuje poprzednie obowiązki domowe, a pozostali ze względu na niepełnosprawność wymagają całożyciowej rehabilitacji medycznej i społecznej. Do tej pory wszystkie kandydujące leki neuroprotekcyjne testowane w różnych badaniach klinicznych wykazały niewystarczającą skuteczność. Dlatego opracowanie nowych podejść do leczenia ciężkich urazów mózgu o różnej etiologii jest jednym z najważniejszych zadań medycyny stanów krytycznych.

Uszkodzenie mózgu w wyniku udaru uruchamia szereg reakcji patofizjologicznych, które polegają na kumulacji glutaminianu wraz z rozwojem ekscytotoksyczności. Wpływ glutaminianu na receptory NMDA jest jednym z głównych czynników chorób neurodegeneracyjnych.

Ksenon jest środkiem znieczulającym, którego właściwości neuroprotekcyjne wykazano w wielu badaniach eksperymentalnych. Jednak część kliniczna jest nadal przedstawiona dość skromnie. Po odkryciu, że ksenon jest inhibitorem receptorów NMDA, wykazano, że ksenon może chronić hodowle komórek neuronalnych przed uszkodzeniami spowodowanymi przez NMDA, glutaminian lub niedobór tlenu i glukozy. Eksperymentalnie ustalono, że ksenon jest inhibitorem tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) iw zależności od dawki hamuje indukowaną przez tPA trombolizę; wdychanie ksenonu po niedokrwieniu i reperfuzji hamuje niedokrwienne uszkodzenie mózgu i krwotoki mózgowe wywołane przez tPA oraz uszkodzenie bariery krew-mózg.

Ekspozycja na ksenon po przejściowym niedokrwieniu u szczurów prowadzi do zmniejszenia objętości zawału w zależności od stężenia, czasu ekspozycji oraz poprawy funkcji neurologicznej po 7 dniach od niedokrwienia. Do tej pory odkryto rolę w realizacji molekularnych mechanizmów ksenonowej neuroprotekcji dwuporowych kanałów potasowych (TREK-1), które dostarczają zasadowego prądu jonowego, który osłabia pobudliwość neuronów, chroniąc w ten sposób neurony przed uszkodzeniem. W literaturze naukowej dyskutowana jest również rola wrażliwych na adenozynotrójfosforan (ATP) kanałów potasowych plazmalemmy w realizacji ochronnych właściwości ksenonu. Wykazano, że w warunkach in vitro w hodowli neuronów ksenon chronił je przed uszkodzeniami spowodowanymi niedoborem glukozy i tlenu poprzez aktywację wrażliwych na ATP kanałów potasowych w plazmalemmie. Istnieją dowody na wpływ inhalacji ksenonem na fosforylację syntazy glikogenu-3ß, kluczowego enzymu kaskady antyapoptotycznej neuronów oraz zwiększenie puli enzymów zaangażowanych w ochronę antyoksydacyjną mózgu. W badaniu eksperymentalnym wykazano wyraźne działanie przeciwzapalne tego środka znieczulającego, które polegało na zwiększeniu zdolności neutrofili do samoistnej apoptozy oraz zmniejszeniu ekspresji cząsteczek adhezyjnych CD11b i CD66b na ich powierzchni po wymodelowaniu reakcji zapalnej. Przeciwzapalne właściwości ksenonu wykazano również podczas modelowania urazowego uszkodzenia mózgu in vivo, kiedy jego ekspozycja przez 60 minut spowodowała znaczny spadek ekspresji genów prozapalnych NF-kB1 i NF-kB2, odpowiedzialnych za syntezę cytokiny i inne cząsteczki biorące udział w zapaleniu. Biorąc pod uwagę, że reakcja zapalna powstająca w pierwszych godzinach niedokrwiennego uszkodzenia mózgu w dużej mierze determinuje nasilenie jego dalszego przebiegu, taki wpływ na neutrofile może zmniejszyć ciężkość uszkodzenia tkanki nerwowej.

Najciekawsze jest randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone przez R. Laitio i in. (2016), w którym po raz pierwszy badano zastosowanie ksenonu w połączeniu z hipotermią w praktyce klinicznej. U pacjentów, którzy przeszli pozaszpitalne zatrzymanie krążenia, wdychanie ksenonu w stężeniu 40% obj. w ciągu 24 godzin w połączeniu z hipotermią, prowadziło do mniejszego uszkodzenia istoty białej mózgu niż u pacjentów stosujących samą hipotermię. Śmiertelność w ciągu 6 miesięcy wyniosła 27% w grupie ksenonu i hipotermii oraz 35% w grupie hipotermii. Jednak badanie nie było wystarczająco mocne.

Należy zauważyć, że dzisiaj, pomimo dużej puli przekonujących badań przedklinicznych potwierdzających neuroprotekcyjne właściwości ksenonu, nie ma ani jednego badania klinicznego dotyczącego jego zastosowania w udarze niedokrwiennym.

Dlatego celem badań jest ustalenie, czy strategia stosowania inhalacji mieszaniną ksenonowo-tlenową jest lepsza od inhalacji mieszaniną tlenowo-powietrzną pod względem zmiany wyników w skalach śpiączki NIHSS, Rankina i Glasgow w 7. na OIOM oraz częstość szpitalnych zapaleń płuc.