Sequentielles SBRT-CapeOX-Regime in Kombination mit Bevacizumab und Sintilimab in der Erstlinienbehandlung von mCRC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) vor studienspezifischen Verfahren;
2. Alter ≥ 18 Jahre, ≤ 75 Jahre;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter primärer Darmkrebs im fortgeschrittenen Stadium IV, Metastasen können nicht entfernt werden;
4. Keine vorherige systemische Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs (einschließlich chemischer Therapie, Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors wie Cetuximab oder Panizumab, Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors wie Bevacizumab, Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörper und Anti-CTLA-4-Antikörper);
5. Der Abstand zwischen adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie beträgt mehr als ein Jahr;
6. Gemäß der Definition von RECIST 1.1 stellte der Prüfarzt fest, dass der Patient mindestens eine messbare Krankheit hatte;
7. Mindestens eine Läsion ist nach Einschätzung der Forscher für die SBRT geeignet;
8. Patienten mit Hirnmetastasen, die nach lokaler Behandlung asymptomatisch oder stabil sind, dürfen aufgenommen werden, solange sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

1) messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems; 2) Keine Symptome des Zentralnervensystems oder keine Verschlechterung der Symptome für mindestens 2 Wochen; 3) keine Glukokortikoidbehandlung oder Absetzen der Glukokortikoidbehandlung innerhalb von 7 Tagen vor Verabreichung des ersten Studienmedikaments;

9.ECOG 0-1;

10. Lebenserwartung >3 Monate;

11. LVEF ≥50 %;

12. Angemessene Organfunktion, das Subjekt erfüllt die folgenden Laborkriterien:

1. Absoluter Neutrophilenwert (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
2. Blutplättchen ≥90×109/l.
3. Hämoglobin≥ 9 g/dl.
4. Gesamtbilirubin ≤1,5× oberer Normalwert (ULN); Oder Gesamtbilirubin & GT; ULN, aber direktes Bilirubin ≤ ULN;
5. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT oder AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);
6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min;
7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als international standardisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN;
8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im normalen Bereich. Wenn der TSH-Basiswert außerhalb des normalen Bereichs liegt, können Probanden mit Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb des normalen Bereichs aufgenommen werden;
9. Protein im Urin <2 +; Wenn Urinprotein ≥2+ ist, muss die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin ≤1g sein.

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Therapie mit dem Studienmedikament eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Medikamenten oder Arzneimitteln, die auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibierenden T-Zell-Rezeptor abzielen (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137);
2. symptomatische oder risikoreiche Obstruktion, Blutung, Perforation, Lungenentzündung (einschließlich nichtinfektiöser Lungenentzündung mit vorheriger Hormontherapie und Lungenentzündungspatienten unter Behandlung) usw.;
3. Andere bösartige Erkrankungen außer Darmkrebs wurden innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung diagnostiziert (ausgenommen radikales Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikal reseziertes Carcinoma in situ);
4. Der Proband nimmt derzeit an einer interventionellen klinischen Studie teil oder wurde in den 4 Wochen vor der Erstdosierung mit einem anderen Studienmedikament oder Studiengerät behandelt;
5. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie (z. B. Palliativarzneimittel, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva) erfordert, ist innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung aufgetreten. Alternative Therapien (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörung) gelten nicht als systemisch;
6. Die Probanden erhielten eine systemische Glukokortikoidtherapie (ausgenommen Nasenspray, Inhalation oder andere topische Glukokortikoide) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Erstdosis der Studie;
7. Aktive Hämoptyse (mindestens 2,5 ml oder 1/2 Teelöffel Blut auf einmal aushusten) innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung des Arzneimittels in der ersten Studie;
8. Die Bildgebung zeigt eine Tumorinvasion/Invasion großer Gefäße oder eine Blutungsneigung, wie vom Prüfarzt oder Radiologen beurteilt;
9. Hatte eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des ersten Studienmedikaments (mit Ausnahme einer Operation zu Biopsiezwecken) oder erwartete größere Operation während des Studienzeitraums;
10. Schwere unverheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen;
11. Aktuelle oder kürzlich erfolgte Anwendung von Aspirin (innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt der ersten Studiendosis) an 10 aufeinanderfolgenden Tagen (> 325 mg/Tag) oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen; Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt der ersten Studiendosis) Behandlung mit einem oralen oder parenteralen Antikoagulans oder Thrombolysemittel in voller Dosis für 10 aufeinanderfolgende Tage;
12. Erbliche Blutungsneigung oder Koagulopathie;
13. Verdauungskrankheiten wie aktive Magen-Darm-Geschwüre, Colitis ulcerosa, Darmverschluss oder andere Erkrankungen, die der Prüfarzt feststellt, können Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen verursachen
14. Allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bekannt;
15. Bekannte Allergie gegen Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von Oxaliplatin, Capecitabin, Sindilizumab oder Bevacizumab;
16. Patienten mit mehreren Faktoren, die die orale Medikation beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, post-gastrointestinale Resektion, chronischer Durchfall und Darmverschluss);
17. Hat sich vor Beginn der Behandlung nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen im Zusammenhang mit einem Eingriff erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder Ausgangswert, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall);
18. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. HIV 1/2 Antikörper positiv);
19. Unbehandelte aktive Hepatitis B;
20. Aktive HCV-infizierte Personen (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze);

21. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung (Zyklus 1, Tag 1);

    Hinweis: Die Annahme eines injizierbaren inaktivierten Virusimpfstoffs gegen die saisonale Grippe ist innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung zulässig; Intranasal verabreichte attenuierte Lebendimpfstoffe sind nicht erlaubt.

22. Schwangere oder stillende Frauen;
23. Periphere Neuropathie Grad II oder höher gemäß NCI CTCAE-Standards;
24. Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten;
25. Das Vorhandensein einer schweren oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankung;
26. Alle Anamnese- oder Krankheitsanzeichen, die die Studienergebnisse beeinträchtigen, die Probanden daran hindern könnten, vollständig an der Studie teilzunehmen, anormale Behandlungs- oder Laborwerte oder andere Bedingungen, die der Prüfarzt aufgrund anderer potenzieller Risiken für die Studie als unangemessen erachtet Prüfer für ungeeignet für die Studie hält.