Regime SBRT Sequential CapeOX combinato con Bevacizumab e Sintilimab nel trattamento di prima linea del mCRC

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
2. Età ≥ 18 anni, ≤75 anni;
3. Carcinoma colorettale primario in stadio IV avanzato confermato istologicamente o citologicamente, le metastasi non possono essere rimosse;
4. Nessun precedente trattamento sistemico per carcinoma colorettale avanzato o metastatico (inclusa terapia chimica, inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico come cetuximab o panizumab, inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare come bevacizumab, inibitori del checkpoint immunitario come anticorpi anti-PD-1 o PD-L1 e anticorpi anti-CTLA-4);
5. L'intervallo tra la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è superiore a un anno;
6. Secondo la definizione di RECIST 1.1, lo sperimentatore ha determinato che il paziente aveva almeno una malattia misurabile;
7. Almeno una lesione è idonea per SBRT secondo la valutazione dei ricercatori;
8. I pazienti con metastasi cerebrali che sono asintomatici o stabili dopo il trattamento locale possono essere arruolati purché soddisfino le seguenti condizioni:

1) Lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale; 2) Nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessuna esacerbazione dei sintomi per almeno 2 settimane; 3) nessun trattamento con glucocorticoidi o interruzione del trattamento con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio;

9.ECOG 0-1;

10. Aspettativa di vita >3 mesi;

11. LVEF ≥50%;

12. Funzionalità organica adeguata, il soggetto soddisferà i seguenti criteri di laboratorio:

1. Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L.
2. Piastrine ≥90×109/L.
3. Emoglobina ≥ 9 g/dL.
4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× valore normale superiore (ULN); O bilirubina totale & GT; ULN ma bilirubina diretta ≤ ULN;
5. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (ALT o AST ≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche);
6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e tasso di clearance della creatinina (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN;
8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) all'interno del range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere arruolati soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range normale;
9. Proteine ​​urinarie <2+; Se le proteine ​​urinarie ≥2+, la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore deve essere ≤1g.

13.Le donne in eta' fertile devono essere disposte a utilizzare una contraccezione adeguata durante la terapia con il farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con farmaci anti-PD-L1, anti-PD-L2 o farmaci che prendono di mira un altro recettore delle cellule T stimolante o co-inibitore (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137);
2. Ostruzione sintomatica o ad alto rischio, sanguinamento, perforazione, polmonite (inclusa polmonite non infettiva con precedente terapia ormonale e pazienti con polmonite in trattamento), ecc.;
3. Altre malattie maligne diverse dal cancro del colon-retto sono state diagnosticate entro 5 anni prima della prima somministrazione (escluso il carcinoma basocellulare radicale della pelle, il carcinoma squamoso della pelle e/o il carcinoma radicale resecato in situ);
4. Il soggetto sta attualmente partecipando a uno studio clinico interventistico o è stato trattato con un altro farmaco o dispositivo dello studio nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale;
5. Nei 2 anni precedenti la prima somministrazione si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiede una terapia sistemica (ad es. farmaci palliativi, glucocorticoidi o immunosoppressori). Terapie alternative (ad es. tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per disfunzione surrenale o ipofisaria) non sono considerati sistemici;
6. I soggetti stavano ricevendo una terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasali, inalazione o altri glucocorticoidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la somministrazione iniziale dello studio;
7. Emottisi attiva (tosse con almeno 2,5 ml o 1/2 cucchiaino di sangue alla volta) entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco nel primo studio;
8. L'imaging mostra l'invasione tumorale/l'invasione di grandi vasi o la tendenza al sanguinamento valutata dallo sperimentatore o dal radiologo;
9. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della somministrazione del primo farmaco in studio (eccetto per l'intervento chirurgico ai fini della biopsia) o si prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio;
10. Gravi ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture;
11. Uso attuale o recente di aspirina (entro 10 giorni prima di ricevere la prima dose dello studio) per 10 giorni consecutivi (> 325 mg/giorno) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica; Trattamento in corso o recente (entro 10 giorni prima di ricevere la prima dose dello studio) con un anticoagulante orale o parenterale a dose piena o un agente di trombolisi per 10 giorni consecutivi;
12. Tendenza emorragica ereditaria o coagulopatia;
13. Malattie digestive come ulcera gastrointestinale attiva, colite ulcerosa, ostruzione intestinale o altre condizioni che lo sperimentatore determina possano causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione
14. È noto il trapianto allogenico di organi (eccetto il trapianto di cornea) o il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
15. Allergia nota ai principi attivi o agli eccipienti di oxaliplatino, capecitabina, sindilizumab o bevacizumab;
16. Pazienti con molteplici fattori che influenzano i farmaci per via orale (come incapacità di deglutire, resezione post-intestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale);
17. Non si è completamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze associate a qualsiasi intervento prima dell'inizio del trattamento (vale a dire, ≤ grado 1 o basale, escluse affaticamento o perdita di capelli);
18. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (es. anticorpo HIV 1/2 positivo);
19. Epatite B attiva non trattata;
20. Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevamento);

21. Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima della somministrazione iniziale (ciclo 1, giorno 1);

    Nota: l'accettazione del vaccino virale inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale è consentita entro 30 giorni prima della prima somministrazione; Non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale.

22. Donne in gravidanza o in allattamento;
23. Neuropatia periferica di grado II o superiore secondo gli standard NCI CTCAE;
24. Pazienti sottoposti a forti induttori del CYP3A4;
25. La presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile;
26. Qualsiasi anamnesi medica o prova di malattia che possa interferire con i risultati dello studio, impedire ai soggetti di partecipare pienamente allo studio, valori anormali del trattamento o test di laboratorio o altre condizioni che lo sperimentatore considera inappropriate per lo studio a causa di altri potenziali rischi che il ricercatore ritiene inappropriato per lo studio.