Bomedemstat (IMG-7289) plus Ruxolitinib für Myelofibrose

Einschlusskriterien:

Kohorte A:

1. Patienten, die gegenüber Ruxolitinib refraktär, rezidiviert oder intolerant sind, gemäß einem der folgenden Punkte:

• Refraktär ist definiert als < 30 % Verringerung der Milzlänge oder < 10 % SVR im Vergleich zum Ausgangswert, nachdem Ruxolitinib für ≥ 12 Wochen vor der Aufnahme in das Medikament erhalten wurde, UND bei einer stabilen Dosis für ≥ 8 Wochen vor Beginn der Prüftherapie
• Rezidiv ist definiert als eine Zunahme des Milzvolumens von ≥ 25 % laut MRT/CT vom Nadir oder ≥ 100 % der tastbaren Milzlänge von einem Ausgangswert von 5 bis 10 cm BLCM oder ≥ 50 % Zunahme der Milzlänge von einem Ausgangswert Milzlänge ≥10 cm BLCM

• Intoleranz ist definiert als die Entwicklung von:

  • Erythrozytentransfusionsbedarf von 2 Einheiten/Monat für 2 Monate
  • Thrombozytopenie Grad 3, Anämie, Hämatom und/oder Blutung während der Behandlung mit Ruxolitinib

Kohorte B:

1. Patienten, die JAK-Hemmer-naiv sind, UND:

   • Benötigen Sie eine MF-gerichtete Behandlung, UND

   • Eine messbare Krankheitslast haben, einschließlich einer der folgenden:

     • Krankheitsbezogene Symptome, bestimmt durch einen MFSAF- oder MPN-SAF-TSS von ≥ 10 oder mindestens 2 Symptome mit Werten ≥ 3
     • Dokumentierte Splenomegalie durch körperliche Untersuchung, wobei die Milz ≥ 5 cm unterhalb des linken Rippenbogens palpiert wurde

   Beide Kohorten A und B:

2. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
3. Alter ≥18 Jahre
4. Diagnose einer offenen Myelofibrose (primär, post-ET oder post-PV) gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
5. Intermediate-1, Intermediate-2 oder Hochrisikoerkrankung nach Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
7. Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L vor der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1
8. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,5 x 10^9/l vor der Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1
9. Anzahl der peripheren Blasten ≤ 10 % vor der Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1
10. Kann Kapseln schlucken
11. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer müssen zustimmen, eine zugelassene Verhütungsmethode vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Bomedemstat und Ruxolitinib anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit erhöhtem Blutungsrisiko, einschließlich einer der folgenden:

   1. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≥1,3 x die lokale Obergrenze des Normalwerts
   2. International normalisierte Ratio (INR) ≥ 1,3 x die lokale Obergrenze des Normalwerts
   3. Bekannte Vorgeschichte einer Thrombozytenfunktionsstörung
   4. Andere bekannte Blutgerinnungsstörungen, die zum Zeitpunkt des Screenings aktiv sind (Von-Willebrand-Krankheit, Dysfibrinogenämie, Hämophilie usw.)
2. Geschichte der Splenektomie oder frühere Milzbestrahlung
3. Anwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen der Studienbehandlung (oder mindestens 7 Halbwertszeiten dieses Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis von Bomedemstat
4. Aktueller Einsatz von Monoaminoxidase-A- und -B-Hemmern (MAO-Hemmern)
5. Unkontrollierte, aktive Infektion
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation oder nicht von den Nebenwirkungen der Operation erholt
7. Alle anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
8. Bekannte HIV-Infektion oder bekannte, aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
9. Gleichzeitige zweite aktive und instabile Malignität (Patienten mit einer gleichzeitigen zweiten aktiven, aber stabilen Malignität, d. h. Nicht-Melanom-Hautkrebs, sind förderfähig)
10. Aktuelle Anwendung eines verbotenen Medikaments (z. B. Romiplostim) oder voraussichtlicher Bedarf eines dieser Medikamente während der Behandlung
11. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Bomedemstat oder LSD1-Hemmern verwandt sind (d. h. Monoaminoxidase-Hemmer; MAO-Hemmer), die eine Teilnahme kontraindizieren

12. Nachweis zum Zeitpunkt des Screenings einer signifikanten Nieren- oder Leberinsuffizienz (außer aufgrund von Hämolyse), wie durch einen der folgenden lokalen Laborparameter definiert:

    1. Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR; unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) < 40 ml/min oder Serumkreatinin > 1,5 x die lokale Obergrenze des Normalwerts
    2. Aspartattransaminase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≥2,5 x die lokale Obergrenze des Normalwertes
13. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie schwanger werden möchten
14. Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten