Bomedemstat (IMG-7289) Più Ruxolitinib per la mielofibrosi

Criterio di inclusione:

Coorte A:

1. Pazienti refrattari, recidivi o intolleranti a ruxolitinib secondo uno dei seguenti criteri:

• Il refrattario è definito come <30% di riduzione della lunghezza della milza o <10% di SVR rispetto al basale avendo ricevuto ruxolitinib per ≥12 settimane prima dell'arruolamento E con una dose stabile per ≥8 settimane prima dell'inizio della terapia sperimentale
• La recidiva è definita come un aumento del volume della milza di ≥25% mediante RM/TC dal nadir, o, ≥100% della lunghezza della milza palpabile da un basale di 5-10 cm BLCM o, un aumento ≥50% della lunghezza della milza da un basale lunghezza della milza ≥10 cm BLCM

• L'intolleranza è definita come lo sviluppo in pazienti trattati con ruxolitinib per ≥28 giorni di:

  • Fabbisogno di trasfusione di globuli rossi di 2 unità/mese per 2 mesi
  • Trombocitopenia, anemia, ematoma e/o emorragia di grado 3 durante il trattamento con ruxolitinib

Gruppo B:

1. Pazienti naïve agli inibitori della JAK E:

   • Richiedere un trattamento diretto da MF, E

   • Avere un carico di malattia misurabile che includa uno dei seguenti:

     • Sintomi correlati alla malattia, determinati da un TSS MFSAF o MPN-SAF ≥10, o almeno 2 sintomi con punteggi ≥3
     • Splenomegalia documentata all'esame obiettivo, con milza palpata ≥5 cm al di sotto del margine costale sinistro

   Entrambe le coorti A e B:

2. Disposto e in grado di fornire il consenso informato
3. Età ≥18 anni
4. Diagnosi di mielofibrosi conclamata (primaria, post-ET o post-PV) secondo i criteri diagnostici dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
5. Intermedio-1, Intermedio-2 o malattia ad alto rischio secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
7. Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L prima della somministrazione al Giorno 1 del Ciclo 1
8. Conta assoluta dei neutrofili ≥0,5 x 10^9/L prima della somministrazione al Giorno 1 del Ciclo 1
9. Conta dei blasti periferici ≤10% prima della somministrazione al Giorno 1 del Ciclo 1
10. In grado di ingoiare capsule
11. Le donne in età fertile e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dallo Screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di bomedemstat e ruxolitinib.

Criteri di esclusione:

1. Quelli con aumentato rischio di sanguinamento, incluso uno dei seguenti:

   1. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≥1,3 volte il limite superiore locale della norma
   2. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥1,3 x il limite superiore locale della norma
   3. Storia nota di un disturbo della funzione piastrinica
   4. Altri disturbi emorragici noti che sono attivi al momento dello screening (malattia di Von Willebrand, disfibrinogenemia, emofilia, ecc.)
2. Storia di splenectomia o precedente irradiazione splenica
3. Uso di un agente sperimentale entro 14 giorni dal trattamento in studio (o almeno 7 emivite di tale agente, a seconda di quale sia il periodo più lungo), prima della prima dose di bomedemstat
4. Uso attuale degli inibitori delle monoaminossidasi A e B (IMAO)
5. Infezione incontrollata e attiva
6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio o non recuperato dagli effetti collaterali dell'intervento chirurgico
7. Qualsiasi altra grave condizione medica che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio, secondo il parere dello sperimentatore
8. Infezione da HIV nota o infezione da epatite B o epatite C attiva nota
9. Secondo tumore maligno attivo e non stabile concomitante (sono ammissibili i pazienti con un secondo tumore maligno attivo ma stabile concomitante, ad esempio tumori della pelle non melanoma)
10. Uso corrente di un farmaco proibito (ad es. romiplostim) o che si prevede richieda uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento
11. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a bomedemstat o inibitori dell'LSD1 (ad es. inibitori delle monoaminossidasi; IMAO) che controindica la partecipazione

12. Evidenza al momento dello screening di insufficienza renale o epatica significativa (a meno che non sia dovuta a emolisi) come definita da uno dei seguenti parametri di laboratorio locali:

    1. Velocità di filtrazione glomerulare calcolata (VFG; utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) <40 mL/min o creatinina sierica >1,5 volte il limite superiore locale del normale
    2. Aspartato transaminasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥2,5 volte il limite superiore locale del normale
13. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che pianificano una gravidanza in qualsiasi momento durante lo studio
14. Riluttanza o impossibilità a rispettare il protocollo di studio