Bomedemstat (IMG-7289) plus ruxolitinib pro myelofibrózu

Kritéria pro zařazení:

kohorta A:

1. Pacienti refrakterní na ruxolitinib, relabující nebo netolerující ruxolitinib podle jednoho z níže uvedených:

• Refrakterní je definováno jako <30% zkrácení délky sleziny nebo <10% SVR ve srovnání s výchozí hodnotou, kdy byl ruxolitinib podáván ≥12 týdnů před zařazením do studie A na stabilní dávce ≥8 týdnů před zahájením zkoumané léčby
• Relaps je definován jako zvýšení objemu sleziny o ≥ 25 % podle MRI/CT z nejnižší hodnoty nebo ≥ 100 % délky hmatné sleziny od výchozí hodnoty 5 až 10 cm BLCM nebo ≥ 50 % zvýšení délky sleziny od výchozí hodnoty délka sleziny ≥10 cm BLCM

• Intolerance je definována jako vývoj u pacientů léčených ruxolitinibem po dobu ≥ 28 dnů:

  • Potřeba transfuze červených krvinek 2 jednotky/měsíc po dobu 2 měsíců
  • Trombocytopenie 3. stupně, anémie, hematom a/nebo krvácení při léčbě ruxolitinibem

Kohorta B:

1. Pacienti, kteří dosud nebyli inhibitorem JAK, A:

   • Vyžadovat léčbu řízenou MF A

   • Mít měřitelnou zátěž nemocí, včetně jednoho z následujících:

     • Symptomy související s onemocněním, stanovené MFSAF nebo MPN-SAF TSS ≥10 nebo alespoň 2 symptomy se skóre ≥3
     • Zdokumentovaná splenomegalie fyzikálním vyšetřením, se slezinou palpovanou ≥5 cm pod levým žeberním okrajem

   Obě kohorty A i B:

2. Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas
3. Věk ≥18 let
4. Diagnóza zjevné myelofibrózy (primární, po ET nebo po PV) podle diagnostických kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO)
5. Středně pokročilá 1, středně pokročilá 2 nebo vysoce rizikové onemocnění podle dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS)
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l před podáním v cyklu 1, den 1
8. Absolutní počet neutrofilů ≥0,5 x 10^9/l před dávkováním v cyklu 1, den 1
9. Počet periferních blastů ≤ 10 % před podáním v cyklu 1, den 1
10. Schopný polykat kapsle
11. Ženy ve fertilním věku a fertilní muži musí souhlasit s používáním schválené metody antikoncepce od Screeningu do 30 dnů po poslední dávce bomedemstatu a ruxolitinibu.

Kritéria vyloučení:

1. Osoby se zvýšeným rizikem krvácení, včetně některého z následujících:

   1. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≥1,3 x místní horní hranice normálu
   2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,3 x místní horní hranice normálu
   3. Známá anamnéza poruchy funkce krevních destiček
   4. Jiná známá krvácivá porucha, která je aktivní v době screeningu (Von Willebrandova choroba, dysfibrinogenemie, hemofilie atd.)
2. Splenektomie nebo předchozí ozáření sleziny v anamnéze
3. Použití hodnocené látky během 14 dnů od studijní léčby (nebo alespoň 7 poločasů této látky, podle toho, co je delší), před první dávkou bomedemstatu
4. Současné použití inhibitorů monoaminooxidázy A a B (MAOI)
5. Nekontrolovaná, aktivní infekce
6. Větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem nebo bez zotavení z vedlejších účinků operace
7. Jakékoli jiné závažné zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit účast ve studii
8. Známá infekce HIV nebo známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
9. Souběžná druhá aktivní a nestabilní malignita (vhodní jsou pacienti se souběžnou druhou aktivní, ale stabilní malignitou, tj. nemelanomové rakoviny kůže)
10. Současné užívání zakázaných léků (např. romiplostim) nebo se očekává, že bude během léčby vyžadovat některý z těchto léků
11. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s bomedemstatem nebo inhibitory LSD1 (tj. inhibitory monoaminooxidázy; MAOI), které kontraindikují účast

12. Důkaz v době screeningu o významné renální nebo jaterní insuficienci (pokud není způsobeno hemolýzou), jak je definováno kterýmkoli z následujících lokálních laboratorních parametrů:

    1. Vypočítaná rychlost glomerulární filtrace (GFR; pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) <40 ml/min nebo sérový kreatinin >1,5 x místní horní hranice normálu
    2. Aspartáttransamináza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≥2,5 x místní horní hranice normálu
13. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující otěhotnět kdykoli během studie
14. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie