Randomisierte Phase-I/II-Studie mit aus Nabelschnurblut gewonnenen NK-Zellen, die gentechnisch mit dem Zellrezeptor NY-ESO-1 TCR/IL-15 für rezidiviertes/refraktäres Multiples Myelom hergestellt wurden

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit multiplem Myelom mit einer Expression von NY-ESO-1 gemäß Immunhistochemie in der Tumorprobe vor der Aufnahme
2. Die Patienten sind bei der HLA-Typisierung HLA-A*02:01-positiv

3. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM (Patienten mit solitärem Plasmozytom sind nicht teilnahmeberechtigt), die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. > oder = 4 vorherige Therapielinien (einschließlich der Exposition gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, ImiD sowie einem Anti-CD38-Antikörper und einem gegen BCMA gerichteten Wirkstoff).
   2. eine messbare Krankheit haben (Serumspiegel des monoklonalen (M)-Proteins ≥ 0,5 g/dl und/oder Urin-M-Proteinspiegel ≥ 200 mg/Tag und/oder betroffener Serum-FLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl, sofern die serumfreie Leichtkette vorhanden ist). Das Verhältnis ist abnormal *Refraktär ist definiert als eine dokumentierte fortschreitende Erkrankung während oder innerhalb von 60 Tagen [gemessen ab der letzten Dosis eines Arzneimittels innerhalb des Regimes] nach Abschluss der Behandlung mit dem letzten Anti-Myelom-Regime vor Studienbeginn.
4. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Plasmazellleukämie, die mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben
5. Patienten mindestens 2 Wochen nach der letzten Anti-Myelom-Therapie zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie. Patienten können Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere gezielte Therapien bis mindestens drei Tage vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie fortsetzen. Zu den gezielten Therapien mit kleinen Molekülen gehören keine gezielten Immuntherapien wie Daratumumab, Isatuximab oder Elotuzumab.
6. Vorherige autologe/allogene Transplantationen sind zulässig.
7. Eine vorherige Zelltherapie gegen andere Ziele als NY-ESO-1 ist zulässig.
8. Die Patienten müssen sich zu Beginn der Lymphodepletion von der systemischen Toxizität einer vorherigen Anti-Myelom-Therapie erholt haben.
9. Keine aktive oder unkontrollierte Infektion zu Beginn der Lymphodepletion und/oder Zellinfusion.
10. Keine therapeutischen systemischen Kortikosteroide (>/= 20 mg Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 72 Stunden nach der Lymphodepleting-Therapie.
11. Patienten mit gleichzeitigen Autoimmunerkrankungen mit neurologischer Beteiligung, wie z. B. Multiple Sklerose, werden ausgeschlossen.
12. Eine lokalisierte Strahlentherapie an einem oder mehreren Krankheitsherden ist vor der Infusion zulässig, vorausgesetzt, es gibt weitere Krankheitsherde, die nicht bestrahlt werden
13. Karnofsky-Leistungsskala > 50 %.

14. Ausreichende Organfunktion:

    1. Nieren: Serumkreatinin </= 1,5 mg/dL oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR unter Verwendung der CKI-EPI-Gleichung) >/= 45 ml/min/1,73 m2.
    2. Leber: ALT/AST </= 2,5 x ULN oder </= 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin </= 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin </= 3,0 mg betragen muss /dL. Keine Leberzirrhose in der Vorgeschichte. Kein Aszites.
    3. Herz: Herzauswurffraktion >/= 50 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss gemäß ECHO oder MUGA und keine unkontrollierten Arrhythmien oder symptomatischen Herzerkrankungen.
    4. Pulmonal: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss (nach Ermessen des PI), Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft.
15. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
16. 18-80 Jahre alt.
17. Gewicht ≥40 kg
18. Alle Teilnehmer, die Kinder bekommen können, müssen während des Studiums und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für weibliche Patienten gehören: hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz für die Dauer der Studie. Wenn die Teilnehmerin weiblich ist und schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Wenn die Teilnehmerin während dieser Studie schwanger wird, wird sie aus der Studie ausgeschlossen. Männer, die Kinder bekommen können, müssen während der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn der männliche Teilnehmer während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt benachrichtigen.
19. Unterzeichnete Zustimmung zum langfristigen Folgeprotokoll PA17-0483 zur Erfüllung der institutionellen Verantwortung gegenüber verschiedenen Regulierungsbehörden.
20. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung keine Lebendimpfstoffe erhalten haben.
21. Keine aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert

22. Angemessene Knochenmarksfunktion ohne Notwendigkeit einer Transfusion in den letzten 7 Tagen, wie unten beschrieben, es sei denn, die Panzytopenie ist auf einen Knochenmarksersatz durch Myelom zurückzuführen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL
    • Hämoglobin ≥8 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥50.000/µL
23. Keine überbrückende Anti-Myelom-Therapie innerhalb von 14 Tagen nach der Lymphodepleting-Therapie

Kriterien für die Zellinfusion –

Bei Patienten, die am Tag der Infusion eines der folgenden Kriterien erfüllen, wird die Verabreichung um 24 Stunden verschoben. Wenn diese Probleme länger als 24 Stunden bestehen bleiben, erhalten die Patienten keine Zellinfusion.

1. Herzrhythmusstörungen, die nicht durch medizinische Behandlung kontrolliert werden können
2. Hypotonie, die eine Vasopressorunterstützung erfordert
3. vermutete oder aktive unkontrollierte Infektion

Ausschlusskriterien:

1. Keine