Studio randomizzato di fase I/II su cellule NK derivate da sangue cordonale geneticamente modificate con il recettore cellulare NY-ESO-1 TCR/IL-15 per il mieloma multiplo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con mieloma multiplo con espressione di NY-ESO-1 mediante immunoistochimica nel campione di tumore pre-arruolamento
2. I pazienti risultano HLA-A*02:01 positivi nella tipizzazione HLA

3. Pazienti con MM recidivante o refrattario (i pazienti con plasmocitoma solitario non sono eleggibili) che soddisfano i seguenti criteri:

   1. > o = 4 linee terapeutiche precedenti (inclusa l'esposizione ad almeno un inibitore del proteasoma, ImiD, anticorpi anti-cd38 e agenti mirati al bcma
   2. hanno una malattia misurabile (livello di proteina monoclonale (M) sierica ≥ 0,5 g/dl e/o livello di proteina M nelle urine ≥ 200 mg/giorno e/o livello di FLC sierica coinvolta ≥ 10 mg/dl, a condizione che siano presenti catene leggere libere nel siero il rapporto è anormale *refrattario è definito come una malattia progressiva documentata durante o entro 60 giorni [misurati dall'ultima dose di qualsiasi farmaco compreso nel regime] dal completamento del trattamento con l'ultimo regime anti-mieloma prima dell'ingresso nello studio.
4. Pazienti con leucemia plasmacellulare recidivante o refrattaria che hanno ricevuto almeno due regimi precedenti
5. Pazienti ad almeno 2 settimane dall'ultima terapia anti-mieloma al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti possono continuare gli inibitori della tirosina chinasi o altre terapie mirate fino ad almeno tre giorni prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva. Le terapie mirate alle piccole molecole non includeranno terapie immunitarie mirate, come daratumumab, isatuximab o elotuzumab.
6. Sono ammessi precedenti trapianti autologhi/allogenici.
7. È consentita una precedente terapia cellulare contro bersagli diversi da NY-ESO-1.
8. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità sistemica di una precedente terapia anti-mieloma all'inizio della linfodeplezione.
9. Nessuna infezione attiva o incontrollata all'inizio della linfodeplezione e/o dell'infusione cellulare.
10. Nessun corticosteroide sistemico terapeutico (>/= 20 mg di prednisone o equivalente) entro 72 ore dalla terapia linfodepletiva.
11. Saranno esclusi i pazienti con malattie autoimmuni concomitanti con coinvolgimento neurologico, come la sclerosi multipla.
12. È consentita la radioterapia localizzata su uno o più siti patologici prima dell’infusione, a condizione che vi siano ulteriori siti patologici non irradiati
13. Scala di prestazione Karnofsky > 50%.

14. Funzione organica adeguata:

    1. Renale: creatinina sierica </= 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR utilizzando l'equazione CKI-EPI) >/= 45 ml/min/1,73 m2.
    2. Epatico: ALT/AST </= 2,5 x ULN o </= 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, bilirubina totale </= 1,5 mg/dL, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert in cui la bilirubina totale deve essere </= 3,0 mg /dl. Nessuna storia di cirrosi epatica. Nessuna ascite.
    3. Cardiaco: frazione di eiezione cardiaca >/= 50%, nessun versamento pericardico clinicamente significativo determinato da ECHO o MUGA e nessuna aritmia incontrollata o malattia cardiaca sintomatica.
    4. Polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo (a discrezione del PI), saturazione di ossigeno al basale > 92% nell'aria ambiente.
15. In grado di fornire il consenso informato scritto.
16. 18-80 anni.
17. Peso ≥40 chilogrammi
18. Tutti i partecipanti che sono in grado di avere figli devono praticare un efficace controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Forme accettabili di controllo delle nascite per le pazienti di sesso femminile includono: controllo delle nascite ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza, per la durata dello studio. Se la partecipante è una donna e rimane incinta o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico. Se la partecipante rimane incinta durante questo studio, verrà rimossa da questo studio. Gli uomini che possono avere figli devono utilizzare un efficace controllo delle nascite durante lo studio. Se il partecipante maschio diventa padre o sospetta di averlo avuto durante lo studio, deve informare immediatamente il suo medico.
19. Consenso firmato al protocollo di follow-up a lungo termine PA17-0483 per adempiere alle responsabilità istituzionali nei confronti di varie agenzie di regolamentazione.
20. I partecipanti non devono aver ricevuto alcun vaccino vivo nei 30 giorni precedenti l'iscrizione.
21. Nessuna infezione attiva che richieda antibiotici sistemici

22. Adeguata funzionalità del midollo osseo senza necessità di trasfusione negli ultimi 7 giorni come descritto di seguito, a meno che la pancitopenia non sia dovuta alla sostituzione del midollo con mieloma:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 /μL
    • Emoglobina ≥ 8 g/dl
    • Conta piastrinica ≥ 50.000 /μL
23. Nessuna terapia anti-mieloma ponte entro 14 giorni dalla terapia linfodepletiva

Criteri per l'infusione cellulare

Ai pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri il giorno dell'infusione la somministrazione verrà ritardata di 24 ore. Se questi problemi persistono oltre le 24 ore, i pazienti non riceveranno l’infusione di cellule.

1. aritmie cardiache non controllate con la gestione medica
2. ipotensione che richiede il supporto di vasopressori
3. infezione sospetta o attiva non controllata

Criteri di esclusione:

1. Nessuno