EINE MULTIZENTRISCHE, SIGNALSUCHE, RANDOMISIERTE, OPEN-LABEL-PHASE II von RELATLIMAB und NIVOLUMAB VS. NIVOLUMAB ALLEIN bei LOKAL FORTGESCHRITTENEN GEBÄRMUTTERHÄRMELKREBS (COLIBRI-2)

Einschlusskriterien:

• Weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt waren.
• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms oder Adenosquamöskarzinoms im Stadium IIB bis IVA gemäß FIGO 2018 (Anhang 1) haben und dürfen keine Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung (M0) aufweisen. Hinweis: Das Nodal-Staging kann entweder chirurgisch oder durch Bildgebung (MRT/PET-CT) erfolgen, wobei die pathologische Lymphknotengröße durch einen Kurzachsendurchmesser von ≥ 10 mm (axiale Ebene) oder eine FDG-Aufnahme größer als die des umgebenden Gewebes definiert wird und entspricht die LN-Struktur im CT, als CT für die PETCT-Analyse durchgeführt wurde.
• Die Patienten müssen keine vorherige Krebsbehandlung (alle Arten) erhalten haben und gemäß der Standardpraxis und dem Ermessen des Prüfers Anspruch auf eine Standard-CCRT haben.
• Bekannter HPV-Status gemäß lokaler Beurteilung.
• Der Patient akzeptiert eine erneute Zervixbiopsie und weist mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm auf, die durch medizinische Bildgebung sichtbar und für eine perkutane Probenahme zugänglich ist (Nadelbiopsien 16 Gauge oder größer), die eine Kernnadelbiopsie (idealerweise 4 Kerne) ohne Inakzeptanz ermöglicht Risiko einer schwerwiegenden Verfahrenskomplikation.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Anhang 2).

• Angemessene Organ- und Markfunktion mit folgenden Laborwerten innerhalb von 7 Tagen vor C1D1:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) >3000/μL
  • Blutplättchen ≥100.000/μL
  • Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor
  • ASAT/ALAT ≤3 ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​innerhalb der normalen Grenze oder
  • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min gemäß CKD-EPI-Formel (Anhang 3)
  • Troponin T oder I < 2 x ULN

• Ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion dokumentiert durch:

  • QTc-Intervall <450 ms.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % basierend auf Screening-Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
  • Kontrollierter Blutdruck (BP, <150/90 mmHg), mit oder ohne aktuelle blutdrucksenkende Behandlung.
  • Keine Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen (z. B. Kammerflattern, Kammerflimmern, Torsades de pointes).
  • Kein Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder anderes klinisch signifikantes ischämisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Keine Myokarditis in der Vorgeschichte.

• Frauen im gebärfähigen Alter

  • muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und geeignete Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Intrauterinpessar [IUP], Antibabypille, sofern keine klinische Kontraindikation vorliegt, oder Barrierevorrichtung – siehe Anhang 4), beginnend 2 Wochen vor der ersten Dosis von Studienmedikamente und für bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente (d. h. 30 Tage [Dauer des Ovulationszyklus] plus die für Relatlimab erforderliche Zeit) Nivolumab durchläuft etwa fünf Halbwertszeiten).
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern, und/oder Gebärmutter).
• Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen sowie die Bereitschaft, die Studienabläufe vor Studienbeginn einzuhalten.
• Abgedeckt durch eine Krankenversicherung.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn. Kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Karzinom oder zervikale intraepitheliale Neoplasien sind zulässig.

• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf:

  • chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
  • Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder
  • jeder Bestandteil der Studienbehandlungsformulierung.

• Patienten mit:

  • Aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] beim Screening), es sei denn, ihr HBV wird durch Nukleosidanaloga (z. B. Entecavir oder Tenofovir) stabil kontrolliert, was für die Dauer der Studie fortgesetzt wird. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Bei diesen Patienten muss vor C1D1 ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
  • Aktive Hepatitis C. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist oder
  • HIV-Infektion. Patienten mit vorheriger Organ- oder Knochenmarktransplantation.

• Patienten mit aktiver, vermuteter oder früherer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 5 für eine umfassendere Liste bereits bestehender Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen) mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten,
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus,

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken.
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide.
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die PUVA [Psoralen plus UV-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide erforderten.

• Patienten, die die minimale Auswaschzeit nicht einhalten oder deren Bedarf während der Studie der folgenden Medikamente nicht vorhersehen:

  1. Für „systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel)“ wird eine minimale Auswaschphase vor C1D1 ≥ 2 Wochen gefordert.

     Die Verwendung während der Studie ist jedoch nicht gestattet, mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen oder topischen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.

  2. Für „systemische immunstimulierende Mittel (z. B. Interferone und IL-2) eine minimale Auswaschphase von ≥ 4 Wochen oder 5 * t(1/2) Medikamenten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.“

Eine Nutzung während des Studiums ist jedoch nicht gestattet.

• Patienten mit einer schwerwiegenden oder unkontrollierten medizinischen Störung, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöht, die Fähigkeit der Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt hat .
• Die Patienten haben innerhalb von 30 Tagen nach C1D1 einen Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff erhalten (inaktivierte Impfstoffe waren zulässig).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten, denen die Freiheit entzogen ist, die unter Vormundschaft oder Kuratorium stehen.