UN MULTICENTRO, IN RICERCA DI SEGNALE, RANDOMIZZATO, IN APERTO DI FASE II di RELATLIMAB e NIVOLUMAB VS NIVOLUMAB DA SOLO nei tumori della cervice localmente avanzati (COLIBRI-2)

Criteri di inclusione:

• Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma cervicale squamoso o adenosquamoso di stadio da IIB a IVA secondo FIGO 2018 (Appendice 1) e nessuna evidenza di malattia metastatica (M0). Nota: la stadiazione linfonodale può essere chirurgica o mediante imaging (MRI/PET-CT) con dimensioni patologiche dei linfonodi definite da un diametro dell'asse corto ≥ 10 mm (piano assiale) o un assorbimento di FDG maggiore di quello del tessuto circostante e corrispondente a la struttura LN sulla CT quando la CT è stata eseguita per l'analisi PETCT.
• I pazienti devono essere naïve a precedenti trattamenti antitumorali (tutti i tipi) e idonei al CCRT standard secondo la pratica standard e il giudizio dello sperimentatore.
• Stato HPV noto secondo la valutazione locale.
• Paziente che accetta di sottoporsi a una nuova biopsia della cervice e con almeno una lesione con diametro ≥ 10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile al campionamento percutaneo (biopsie con ago calibro 16 o più grande) che consenta la biopsia con ago centrale (idealmente 4 nuclei) senza inaccettabili rischio di una grave complicazione procedurale.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Appendice 2).

• Funzione adeguata degli organi e del midollo con i seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni prima di C1D1:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL
  • Globuli bianchi (WBC) >3000/μL
  • Piastrine ≥100.000/μL
  • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
  • ASAT/ALAT ≤3 ULN
  • Creatinina ≤1,5 ​​entro il limite normale, o
  • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula CKD-EPI (Appendice 3)
  • Troponina T o I < 2 x ULN

• Adeguata funzione cardiovascolare documentata da:

  • Intervallo QTc <450 msec.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% sulla base dell'ecocardiogramma di screening (ECHO) o della scansione di acquisizione multigate (MUGA).
  • Pressione sanguigna controllata (BP, <150/90 mmHg), con o senza trattamento antipertensivo in corso.
  • Nessuna insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi (ad es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta).
  • Nessun ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento ischemico clinicamente significativo nei 12 mesi precedenti la prima dose.
  • Nessuna storia precedente di miocardite.

• Donne in età fertile

  • deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di C1D1 e utilizzare metodi contraccettivi adeguati (ad esempio, dispositivo intrauterino [IUD], pillola anticoncezionale se non clinicamente controindicato o dispositivo di barriera - vedere Appendice 4) a partire da 2 settimane prima della prima dose di farmaci in studio e fino a 6 mesi dopo la dose finale dei farmaci in studio (ovvero, 30 giorni [durata del ciclo ovulatorio] più il tempo necessario affinché relatlimab e nivolumab siano sottoposti a circa cinque emivite).
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie, tube di Falloppio, e/o utero).
• Capacità di comprendere e firmare il consenso informato e volontà di rispettare le procedure dello studio prima dell'ingresso nello studio.
• Coperto da assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• Evidenza o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio. Sono ammessi il cancro della pelle non melanoma trattato curativamente, il carcinoma in situ o la neoplasia intraepiteliale cervicale.

• Storia di gravi reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità a:

  • anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
  • prodotti biofarmaceutici prodotti in cellule ovariche di criceto cinese, o
  • qualsiasi componente della formulazione dei trattamenti in studio.

• Pazienti con:

  • Epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) a meno che il loro HBV non sia stabilmente controllato con analoghi nucleosidici (ad esempio entecavir o tenofovir) che verranno continuati per la durata dello studio. Nota: i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o con infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1.
  • Epatite C attiva. I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'HCV RNA o
  • Infezione da HIV. Pazienti con precedente trapianto di organo o di midollo osseo.

• Pazienti con malattia autoimmune attiva, sospetta o con anamnesi compresa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (vedere Appendice 5 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie preesistenti) con le seguenti eccezioni:

  • pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo,
  • pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato,

  • sono ammessi solo pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica) a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
    • la malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
    • nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi che abbia richiesto PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali.

• Pazienti che non rispettano il periodo minimo di washout o l'anticipazione della necessità durante lo studio dei seguenti farmaci:

  1. Per i "farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa)", è richiesto un periodo di wash out minimo prima di C1D1 ≥ 2 settimane.

     Tuttavia, l'uso durante lo studio non è consentito, ad eccezione di corticosteroidi intranasali, inalatori o topici o di corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente.

  2. Per "immunostimolatori sistemici (ad es. interferoni e IL-2), un periodo minimo di washout ≥ 4 settimane o 5 * t(1/2) di farmaco, a seconda di quale sia il più lungo.

Ma l'uso durante lo studio non è consentito.

• Pazienti con qualsiasi disturbo medico grave o non controllato che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aver aumentato il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio, compromesso la capacità dei pazienti di ricevere la terapia del protocollo o interferito con l'interpretazione dei risultati dello studio .
• I pazienti hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dalla C1D1 (erano consentiti i vaccini inattivati).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti privati ​​della libertà, sotto tutela o sotto curatela.