UNA FASE II MULTICÉNTRICA, DE BÚSQUEDA DE SEÑAL, ALEATORIZADA Y DE ETIQUETA ABIERTA de RELATLIMAB y NIVOLUMAB VS NIVOLUMAB SOLO en CÁNCERES DE CERVICAL LOCALMENTE AVANZADOS (COLIBRI-2)

Criterios de inclusión:

• Pacientes mujeres con edad ≥18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma cervical escamoso o adenoescamoso en estadio IIB a IVA según FIGO 2018 (Apéndice 1) y sin evidencia de enfermedad metastásica (M0). Nota: La estadificación ganglionar puede ser quirúrgica o mediante imágenes (MRI/PET-CT) con un tamaño patológico de los ganglios linfáticos definido por un diámetro del eje corto de ≥10 mm (plano axial) o una captación de FDG mayor que la del tejido circundante y correspondiente a la estructura LN en la TC cuando se realizó la TC para el análisis PETCT.
• Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo contra el cáncer (de ningún tipo) y ser elegibles para CCRT estándar según la práctica estándar y el criterio del investigador.
• Estado de VPH conocido según la evaluación local.
• Paciente que acepta someterse a una nueva biopsia de cuello uterino y con al menos una lesión con un diámetro ≥10 mm, visible mediante imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo (biopsias con aguja de calibre 16 o más grandes) que permitan una biopsia con aguja gruesa (idealmente 4 núcleos) sin riesgos inaceptables. riesgo de una complicación procesal importante.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Apéndice 2).

• Función adecuada de órganos y médula con los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a C1D1:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
  • Glóbulos blancos (WBC) >3000/μL
  • Plaquetas ≥100 000/μL
  • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert
  • ASAT/ALAT ≤3 LSN
  • Creatinina ≤1,5 ​​dentro del límite normal, o
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min según fórmula CKD-EPI (Anexo 3)
  • Troponina T o I < 2 x LSN

• Función cardiovascular adecuada documentada por:

  • Intervalo QTc <450 mseg.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50 % según el ecocardiograma de detección (ECHO) o la exploración de adquisición multigated (MUGA).
  • Presión arterial controlada (PA, <150/90 mmHg), con o sin tratamiento antihipertensivo actual.
  • Sin insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).
  • Ningún accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis.
  • Sin antecedentes de miocarditis.

• Mujeres en edad fértil

  • debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a C1D1 y usar métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], píldoras anticonceptivas a menos que esté clínicamente contraindicado, o dispositivo de barrera; consulte el Apéndice 4) comenzando 2 semanas antes de la primera dosis de medicamentos del estudio y hasta 6 meses después de la dosis final de los medicamentos del estudio (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo necesario para que relatlimab y nivolumab se sometan a aproximadamente cinco vidas medias).
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios, trompas de Falopio, y/o útero).
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado y voluntad de cumplir con los procedimientos del estudio antes del ingreso al estudio.
• Cubierto por un seguro médico.

Criterios de exclusión:

• Evidencia o tratamiento de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio. Se permiten cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical tratados curativamente.

• Historial de reacciones alérgicas graves u otras reacciones de hipersensibilidad a:

  • anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión,
  • biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino, o
  • cualquier componente de la formulación de los tratamientos del estudio.

• Pacientes con:

  • Hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] en el momento de la selección) a menos que su VHB esté controlado de manera estable con análogos de nucleósidos (p. ej., entecavir o tenofovir), que se continuarán durante la duración del estudio. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes de C1D1.
  • Hepatitis C activa. Los pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC, o
  • Infección por VIH. Pacientes con trasplante previo de órgano o médula ósea.

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, sospechada o con antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, Guillain-Barré. síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (consulte el Apéndice 5 para obtener una información más completa). lista de enfermedades autoinmunes preexistentes y deficiencias inmunes) con las siguientes excepciones:

  • pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que están tomando hormona de reemplazo tiroidea,
  • pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada,

  • Se permiten pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluirían pacientes con artritis psoriásica) siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal (BSA).
    • la enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores que requieran PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral, esteroides orales o de alta potencia.

• Pacientes que no respeten el período mínimo de lavado o anticipación de necesidad durante el estudio de los siguientes medicamentos:

  1. Para "medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa)", se solicita un período de lavado mínimo antes de C1D1 ≥ 2 semanas.

     Pero no se permite el uso durante el estudio con la excepción de corticosteroides intranasales, inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.

  2. Para "inmunoestimulantes sistémicos (p. ej., interferones e IL-2), un período mínimo de lavado ≥ 4 semanas o 5 * t(1/2) de medicamento, lo que sea más largo.

Pero no se permite su uso durante el estudio.

• Pacientes con cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda haber aumentado el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del tratamiento del ensayo, haber afectado la capacidad de los pacientes para recibir la terapia del protocolo o haber interferido con la interpretación de los resultados del ensayo. .
• Los pacientes recibieron una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores a C1D1 (se permitieron vacunas inactivadas).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes privados de libertad, bajo tutela o curatela.