Profiling von Vulnerabilität und Resilienz bei psychischen Erkrankungen nach Virusinfektionen: Von der Epidemiologie zum Deep-Phenotyping. (Viral-MI)

Die israelische Kohorte besteht aus zwei Datenbanken aus den Registern der Clalit Health Services (CHS) aus Israel (CHS1 n=50.000, CHS2 n=69.594). Die CHS ist die größte von vier operierenden Gesundheitsorganisationen, die allen Bürgern Israels Gesundheitsversorgung bietet, und deckt mehr als 50 % der israelischen Bevölkerung ab. Die CHS-Datenbanken durchlaufen regelmäßige Aktualisierungsprozesse und wurden sowohl durch den Registrierungsalgorithmus als auch durch viele wissenschaftliche Organisationen, die die Datenbank nutzen, validiert. Die Diagnosen chronischer Krankheiten basieren auf Echtzeit-Eingaben von Gesundheitsdienstleistern, Apotheken, medizinischen Versorgungseinrichtungen und administrativen computergestützten Betriebssystemen. Psychiatrische Diagnosen basieren auf den ICD-9- und ICD-10-Klassifikationen. Um die Wahrscheinlichkeit einer schweren psychischen Erkrankung (SMI) nach einer Infektion und von postinfektiösen Ergebnissen (CHS1) zu bewerten, werden Personen mit einer hohen Belastung durch frühere Infektionen identifiziert und im Verhältnis 1:1 nach Alter und Geschlecht mit Kontrollen abgeglichen. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer SMI über ein breites Spektrum psychiatrischer Störungen hinweg wird in den Hochbelastungs- und Kontrollgruppen untersucht, einschließlich Depression, bipolare Störung, Angst und psychotische Störungen. Einschlusskriterien: Personen, die seit ihrer Geburt bei der CHS versichert sind und mindestens 10 Jahre Follow-up haben; Ausschlusskriterien umfassen die Beendigung der Versicherung und fehlende aufeinanderfolgende medizinische Nachsorge. Um die Wahrscheinlichkeit eines psychiatrischen Rückfalls bei Personen mit vorbestehender psychischer Störung nach einer Infektion (CHS2) zu bewerten, wird eine Kohorte von 34.797 Personen mit Schizophrenie, die zufällig nach Alter und Geschlecht mit gesunden Kontrollen (HC) ohne Schizophreniediagnose abgeglichen wurden, genutzt. Einschlusskriterien für diese Stichprobe sind eine aktive Schizophreniediagnose in den CHS-Registern während der Analysestufen und der Wohnort im Einzugsgebiet der CHS-Krankenhäuser (um sicherzustellen, dass psychiatrische Krankenhausaufenthalte vollständig erfasst werden); Ausschlusskriterien umfassen das Fehlen einer aktiven Diagnose und einen Wohnort außerhalb des CHS-Einzugsgebiets. In beiden Kohorten wurden sozioökonomischer Status, Familienstand, Ehestatus, Anzahl der Geschwister, Rauchen, Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und ischämische Herzkrankheit sowie Gesundheitsnutzung und andere demografische Variablen erfasst. Folgende Infektionen werden in beiden Kohorten berücksichtigt: Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus, Toxoplasma gondii, COVID-19 und Herpesviren. Entzündungsmaße umfassen das Neutrophilen-/Lymphozyten-Verhältnis und den systemischen Entzündungsindex.

Um einen Zusammenhang zwischen Infektionen, mit besonderem Fokus auf virale, schwerer SMI und schweren postinfektiösen Ergebnissen (Ziel 1) zu demonstrieren, werden wir Hazard Ratios (HRs) berechnen, um das Risiko der Entwicklung einer SMI oder eines psychiatrischen Rückfalls nach einer Infektion mithilfe von Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellen in allen drei Kohorten (CHS1, CHS2) zu bewerten. Inzidenzraten und rohe sowie adjustierte Modelle, die für demografische und klinische Faktoren kontrollieren, werden berichtet. Die Proportional-Hazards-Annahme wird als Korrelation zwischen den Schoenfeld-Residuen und der Überlebenszeit getestet, wobei ein Signifikanzniveau von p<0,05 auf Nicht-Proportionalität hinweist. Geschätzte Projektionen der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines schweren Ergebnisses bei Personen mit vorbestehender SMI werden durch Kaplan-Meier-Analyse erhalten. Verzerrungs-, Moderations- und Mediationsmuster von Umwelt- (sozio und soziodemografisch) und biologischen (entzündlichen, polygenen Risikoscores (PRS) für SMI und immunbezogene Zustände) Mechanismen werden mithilfe des PROCESS-Makros bewertet, einer simulationsbasierten Strategie basierend auf Resampling- (Bootstrapping-)Techniken. Direkte und indirekte Effekte, Standardfehler und Konfidenzintervalle werden basierend auf der Bootstrap-Verteilung mit 10.000 bias-korrigierten Resamples geschätzt. PRS werden gemäß der von Purcell et al. beschriebenen Methode berechnet. Analysen werden basierend auf dem gerichteten azyklischen Graphen (DAG) Kausalrahmen durchgeführt, um transparente Modellannahmen zu gewährleisten und Verzerrungen zu minimieren. Alle drei Datenbanken liefern landesweit repräsentative Daten und haben ihre Effizienz bei der Charakterisierung von SMI-Kohorten und Assoziationen mit Umweltfaktoren bewiesen, wie durch hochrangige Publikationen gezeigt.