Perfilar Vulnerabilidade e Resiliência para Doença Mental após Infeções Virais: Traduzir Epidemiologia para Fenotipagem Profunda. (Viral-MI)

A coorte de Israel consiste em duas bases de dados dos registos dos Serviços de Saúde Clalit (CHS) de Israel (CHS1 n=50.000, CHS2 n=69.594). O CHS é a maior das quatro organizações de saúde operacionais que prestam cuidados de saúde a todos os cidadãos de Israel e cobre mais de 50% da população de Israel. As bases de dados do CHS passam por processos de atualização periódica e foram validadas pelo algoritmo do registo, bem como por muitas organizações científicas que utilizam a base de dados. Os diagnósticos de doenças crónicas baseiam-se em dados em tempo real de prestadores de cuidados de saúde, farmácias, instalações de cuidados médicos e sistemas informáticos operacionais administrativos. Os diagnósticos psiquiátricos baseiam-se nas classificações CID-9 e CID-10. Para avaliar a probabilidade de doença mental grave (DMS) após infeção e os resultados pós-infeção (CHS1), serão identificados indivíduos com uma carga elevada de infeções passadas e emparelhados numa proporção de 1:1 com controlos por idade e sexo. A probabilidade de início de DMS numa ampla gama de perturbações psiquiátricas será explorada entre os grupos de carga elevada e controlo, incluindo depressão, perturbação bipolar, ansiedade e perturbações psicóticas. Critérios de inclusão: indivíduos segurados pelo CHS desde o nascimento e com pelo menos 10 anos de seguimento; os critérios de exclusão incluem o término do seguro e a falta de seguimento médico sucessivo. Para avaliar a probabilidade de recaída psiquiátrica entre indivíduos com perturbação mental pré-existente após infeção (CHS2), será utilizada uma coorte de 34.797 indivíduos com esquizofrenia emparelhados aleatoriamente por idade e sexo com controlos saudáveis (CS) sem diagnóstico de esquizofrenia. Os critérios de inclusão para esta amostra são um diagnóstico ativo de esquizofrenia nos registos do CHS durante as fases das análises e o local de residência nas áreas de captação dos hospitais do CHS (para garantir que o internamento psiquiátrico está totalmente registado); os critérios de exclusão incluem a falta de diagnóstico ativo e o local de residência fora da área de captação do CHS. Em ambas as coortes, foram recolhidos o estatuto socioeconómico, estatuto familiar, estado civil, número de irmãos, tabagismo, obesidade, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, doença pulmonar obstrutiva crónica e doença cardíaca isquémica, bem como a utilização de cuidados de saúde e outras variáveis demográficas. As seguintes infeções serão consideradas em ambas as coortes: vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, Toxoplasma gondii, COVID-19 e vírus do herpes. As medidas de inflamação incluem a relação neutrófilos/linfócitos e o índice inflamatório sistémico.

Para demonstrar uma associação entre infeções, com um foco particular nas virais, DMS grave e resultados graves pós-infeção (Objetivo 1), calcularemos rácios de risco (HRs) para avaliar o risco de desenvolvimento de DMS ou recaída psiquiátrica após infeção, utilizando modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox nas três coortes (CHS1, CHS2). Serão relatadas as taxas de incidência e os modelos brutos e ajustados, controlando para fatores demográficos e clínicos. A suposição de riscos proporcionais será testada como a correlação entre os resíduos de Schoenfeld e o tempo de sobrevivência, com um nível de significância de p<0,05 indicando não proporcionalidade. As projeções estimadas da probabilidade cumulativa de resultado grave entre indivíduos com DMS pré-existente serão obtidas por análise de Kaplan-Meier. Os padrões de confusão, moderação e mediação de mecanismos ambientais (socio e sociodemográficos) e biológicos (inflamatórios, pontuação de risco poligénico (PRS) para DMS e condições relacionadas com o sistema imunitário) serão avaliados utilizando a macro PROCESS, uma estratégia baseada em simulação que recorre a técnicas de reamostragem (bootstrapping). Os efeitos diretos e indiretos, erros padrão e intervalos de confiança serão estimados com base na distribuição de bootstrap encontrada com 10.000 reamostras corrigidas para enviesamento. A PRS será calculada seguindo o método descrito por Purcell et al. As análises serão realizadas com base no quadro causal de grafos acíclicos dirigidos (DAG), garantindo pressupostos de modelo transparentes e minimizando o enviesamento. As três bases de dados fornecem dados representativos a nível nacional e demonstraram a sua eficiência na caracterização de coortes de DMS e associações com fatores ambientais, conforme demonstrado por publicações de alto impacto.