Profilazione della Vulnerabilità e della Resilienza per le Malattie Mentali in Seguito a Infezioni Virali: Traduzione dell'Epidemiologia in Profilazione Profonda. (Viral-MI)

La coorte israeliana consiste in due database provenienti dai registri dei Servizi Sanitari Clalit (CHS) di Israele (CHS1 n=50.000, CHS2 n=69.594). Il CHS è la più grande delle quattro organizzazioni sanitarie operative che forniscono assistenza sanitaria a tutti i cittadini di Israele, e copre più del 50% della popolazione israeliana. I database CHS subiscono processi di aggiornamento periodico e sono stati validati dall'algoritmo del registro, nonché da molte organizzazioni scientifiche che utilizzano il database. Le diagnosi di malattie croniche si basano su input in tempo reale da parte di fornitori di assistenza sanitaria, farmacie, strutture di cura medica e sistemi operativi computerizzati amministrativi. Le diagnosi psichiatriche si basano sulle classificazioni ICD-9 e ICD-10. Per valutare la probabilità di MI (malattia mentale) dopo l'infezione e gli esiti post-infezione (CHS1), gli individui con un alto carico di infezioni passate saranno identificati e abbinati in un rapporto 1:1 ai controlli per età e sesso. La probabilità di insorgenza di MI in un'ampia gamma di disturbi psichiatrici sarà esplorata tra i gruppi ad alto carico e di controllo, inclusi depressione, disturbo bipolare (BD), disturbi d'ansia e disturbi psicotici. Criteri di inclusione: individui assicurati dal CHS dalla nascita e con almeno 10 anni di follow-up; i criteri di esclusione includono la cessazione dell'assicurazione e la mancanza di follow-up medico successivo. Per valutare la probabilità di recidiva psichiatrica tra individui con disturbo mentale preesistente dopo l'infezione (CHS2), verrà sfruttata una coorte di 34.797 individui con schizofrenia abbinati casualmente per età e sesso a controlli sani (HC) senza diagnosi di schizofrenia. I criteri di inclusione per questo campione sono una diagnosi attiva di schizofrenia nei registri CHS durante le fasi delle analisi, e il luogo di residenza nelle aree di pertinenza degli ospedali CHS (per garantire che il ricovero psichiatrico sia pienamente registrato); i criteri di esclusione includono la mancanza di diagnosi attiva e il luogo di residenza al di fuori dell'area di pertinenza CHS. In entrambe le coorti, sono stati raccolti lo stato socioeconomico, lo stato familiare, lo stato civile, il numero di fratelli, fumo, obesità, diabete, ipertensione, iperlipidemia, malattia polmonare ostruttiva cronica e cardiopatia ischemica, nonché l'utilizzo dell'assistenza sanitaria e altre variabili demografiche. Le seguenti infezioni saranno considerate in entrambe le coorti: virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, Toxoplasma gondii, COVID-19 e virus dell'herpes. Le misure di infiammazione includono il rapporto neutrofili/linfociti e l'indice infiammatorio sistemico.

Per dimostrare un'associazione tra infezioni, con particolare attenzione a quelle virali, MI grave e esiti gravi post-infezione (Obiettivo 1), calcoleremo gli hazard ratio (HR) per valutare il rischio di sviluppo di SMI (malattia mentale grave) o recidiva psichiatrica dopo l'infezione utilizzando modelli di regressione dei rischi proporzionali di Cox in tutte e tre le coorti (CHS1, CHS2). Saranno riportati i tassi di incidenza e i modelli grezzi e aggiustati che controllano per fattori demografici e clinici. L'assunzione di rischio proporzionale sarà testata come correlazione tra i residui di Schoenfeld e il tempo di sopravvivenza, con un livello di significatività di p<0,05 che indica non proporzionalità. Le proiezioni stimate della probabilità cumulativa di esito grave tra gli individui con SMI preesistente saranno ottenute mediante analisi di Kaplan-Meier. I modelli di confondimento, moderazione e mediazione dei meccanismi ambientali (socio e sociodemografici) e biologici (infiammatori, punteggio di rischio poligenico (PRS) per MI e condizioni correlate al sistema immunitario) saranno valutati utilizzando la macro PROCESS, una strategia basata sulla simulazione che si fonda su tecniche di ricampionamento (bootstrapping). Gli effetti diretti e indiretti, gli errori standard e gli intervalli di confidenza saranno stimati in base alla distribuzione bootstrap trovata con 10.000 ricampionamenti corretti per il bias. Il PRS sarà calcolato seguendo il metodo descritto da Purcell et al. Le analisi saranno eseguite basandosi sul framework causale del grafo aciclico diretto (DAG), garantendo assunzioni di modello trasparenti e minimizzando il bias. Tutti e tre i database forniscono dati rappresentativi a livello nazionale e hanno dimostrato la loro efficienza nel caratterizzare coorti di MI e associazioni con fattori ambientali, come mostrato da pubblicazioni ad alto impatto.