Perfilando Vulnerabilidad y Resiliencia para Enfermedades Mentales Tras Infecciones Virales: Traduciendo la Epidemiología a Fenotipado Profundo. (Viral-MI)

La cohorte israelí consta de dos bases de datos de los registros de los Servicios de Salud Clalit (CHS) de Israel (CHS1 n=50.000, CHS2 n=69.594). El CHS es el más grande de las cuatro organizaciones sanitarias operativas que prestan asistencia sanitaria a todos los ciudadanos de Israel y cubre a más del 50% de la población israelí. Las bases de datos del CHS se someten a procesos de actualización periódica y han sido validadas por el algoritmo del registro, así como por muchas organizaciones científicas que utilizan la base de datos. Los diagnósticos de enfermedades crónicas se basan en la entrada en tiempo real de proveedores de atención médica, farmacias, instalaciones de atención médica y sistemas operativos informatizados administrativos. Los diagnósticos psiquiátricos se basan en las clasificaciones CIE-9 y CIE-10. Para evaluar la probabilidad de enfermedad mental grave tras la infección y los resultados postinfección (CHS1), se identificarán individuos con una alta carga de infecciones pasadas y se emparejarán en una proporción 1:1 con controles por edad y sexo. Se explorará la probabilidad de aparición de enfermedad mental grave en un amplio rango de trastornos psiquiátricos entre los grupos de alta carga y control, incluyendo depresión, trastorno bipolar, ansiedad y trastornos psicóticos. Criterios de inclusión: individuos asegurados por el CHS desde el nacimiento y con al menos 10 años de seguimiento; los criterios de exclusión incluyen la terminación del seguro y la falta de seguimiento médico sucesivo. Para evaluar la probabilidad de recaída psiquiátrica entre individuos con trastorno mental preexistente tras la infección (CHS2), se utilizará una cohorte de 34.797 individuos con esquizofrenia emparejados aleatoriamente por edad y sexo con controles sanos sin diagnóstico de esquizofrenia. Los criterios de inclusión para esta muestra son un diagnóstico activo de esquizofrenia en los registros del CHS durante las etapas de análisis, y el lugar de residencia está en las áreas de captación del hospital del CHS (para garantizar que la hospitalización psiquiátrica esté completamente registrada); los criterios de exclusión incluyen la falta de diagnóstico activo y el lugar de residencia fuera del área de captación del CHS. En ambas cohortes, se han recopilado el estatus socioeconómico, estatus familiar, estado civil, número de hermanos, tabaquismo, obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cardiopatía isquémica, así como la utilización de atención médica y otras variables demográficas. Las siguientes infecciones se considerarán en ambas cohortes: virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, Toxoplasma gondii, COVID-19 y virus del herpes. Las medidas de inflamación incluyen la relación neutrófilos/linfocitos y el índice inflamatorio sistémico.

Para demostrar una asociación entre infecciones, con especial atención a las virales, enfermedad mental grave y resultados graves postinfección (Objetivo 1), calcularemos los cocientes de riesgos instantáneos (HR) para evaluar el riesgo de desarrollo de enfermedad mental grave o recaída psiquiátrica tras la infección utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox en las tres cohortes (CHS1, CHS2). Se informarán las tasas de incidencia y los modelos crudos y ajustados controlando por factores demográficos y clínicos. El supuesto de riesgos proporcionales se probará como la correlación entre los residuos de Schoenfeld y el tiempo de supervivencia, con un nivel de significación de p<0,05 que indica no proporcionalidad. Las proyecciones estimadas de la probabilidad acumulada de resultado grave entre individuos con enfermedad mental grave preexistente se obtendrán mediante análisis de Kaplan-Meier. Los patrones de confusión, moderación y mediación de mecanismos ambientales (socio y sociodemográficos) y biológicos (inflamatorios, puntuación de riesgo poligénico (PRS) para enfermedad mental grave y condiciones relacionadas con el sistema inmunitario) se evaluarán utilizando la macro PROCESS, una estrategia basada en simulación que utiliza técnicas de remuestreo (bootstrapping). Los efectos directos e indirectos, errores estándar e intervalos de confianza se estimarán en base a la distribución bootstrap obtenida con 10.000 remuestreos corregidos por sesgo. El PRS se calculará siguiendo el método descrito por Purcell et al. Los análisis se realizarán basándose en el marco causal de grafos acíclicos dirigidos (DAG), asegurando supuestos de modelo transparentes y minimizando el sesgo. Las tres bases de datos proporcionan datos representativos a nivel nacional y han demostrado su eficiencia en la caracterización de cohortes de enfermedad mental grave y asociaciones con factores ambientales, como muestran publicaciones de alto impacto.