Zusammenhang zwischen chronischem psychologischem Stress und Krankheitsverlaufsergebnissen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (MIND-PANC)

Studiendesign und Population Dies ist eine multizentrische, prospektive, beobachtende Kohortenstudie, die untersuchen soll, ob chronischer psychologischer Stress (Angst, Depression und Schlafstörungen) unabhängig mit Krankheitsverlaufsergebnissen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs assoziiert ist.

Studienverfahren Bei Studienbeginn (Tag 0) füllen die Teilnehmer validierte Selbstauskunftsfragebögen aus: die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), den Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), die Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) und den Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Klinische Daten werden aus den Krankenakten entnommen (Demografie, Tumorstadium, CA19-9, Behandlungsgeschichte, Begleiterkrankungen usw.). Eine 2-ml-Restprobe peripheren Blutes (entnommen während der routinemäßigen morgendlichen Blutabnahme) wird zur Serumtrennung und Lagerung bei -80 °C gewonnen; die Proben werden an das zentrale Labor (Zhongshan Hospital) zur gebündelten Analyse von Biomarkern versendet.

Nachuntersuchungen erfolgen zu wichtigen klinischen Zeitpunkten (Mitte der neoadjuvanten Therapie, Mitte der adjuvanten Therapie, Ende der adjuvanten Therapie, 12-Monats-Langzeit-Nachbeobachtung und bei Krankheitsprogression/-rezidiv). Die psychologischen Skalen werden zu jedem Zeitpunkt wiederholt. Klinische Endpunkte (Rezidiv, Progression, Behandlungsänderungen, unerwünschte Ereignisse, Überlebensstatus) werden alle 3 Monate über Krankenakten oder Telefonkontakt erfasst.

Qualitätssicherung und Datenmanagement

Qualitätssicherungsplan: Alle Standorte erhalten standardisierte Schulungen zu Studienverfahren, Skalenadministration und GCP-Grundsätzen. Regelmäßige multizentrische Treffen sowie jährliche Vor-Ort-Monitorings/Remote-Audits durch das Koordinierungszentrum (Fudan University Zhongshan Hospital) werden durchgeführt.

Datenvalidierung: Ein webbasiertes elektronisches Datenerfassungssystem (EDC) mit automatisierten Bereichs- und Logikprüfungen wird verwendet. Für Werte außerhalb des Bereichs oder inkonsistente Einträge werden Abfragen generiert.

Quellendatenverifikation (SDV): Eine Zufallsstichprobe von 10 % der Teilnehmer unterzieht sich einer SDV gegen Original-Krankenakten. Für wichtige Endpunkte (OS, PFS und psychologische Scores) wird eine 100 %ige SDV durchgeführt.

Datenwörterbuch: Ein umfassendes Datenwörterbuch definiert alle Variablen, einschließlich Kodierungswörterbüchern (MedDRA für unerwünschte Ereignisse, WHO Drug Dictionary für Begleitmedikation).

Standardarbeitsanweisungen (SOPs): SOPs regeln Rekrutierung, Einwilligung nach Aufklärung, psychologische Bewertung, Umgang mit Bioproben, Dateneingabe, Meldung unerwünschter Ereignisse und Protokolländerungen.

Stichprobenumfangsberechnung Der Stichprobenumfang von 320 Patienten wurde basierend auf dem primären Endpunkt (OS) mit einer zweiseitigen Alpha von 0,05, einer Power von 80 %, einem Hazard Ratio (HR) von 1,5 (hoher vs. niedriger psychologischer Stress), einer Ereignisrate von 67,5 % und 10 % Verlusten während der Nachbeobachtung berechnet. Die Schoenfeld-Formel ergibt mindestens 192 Todesfälle und 285 abgeschlossene Patienten; unter Berücksichtigung von Abbrechern werden 317 Patienten benötigt, aufgerundet auf 320. Das HR von 1,5 wird durch aktuelle Literatur gerechtfertigt und stellt eine klinisch bedeutsame mittlere Effektgröße dar, während die Machbarkeit gewahrt bleibt.

Umgang mit fehlenden Daten Für OS werden fehlende Überlebensdaten durch aktive Nachbeobachtung minimiert. Für Kovariaten und Skalenitems mit zufällig fehlenden Daten (<15 %) wird multiple Imputation (MI) verwendet, mit einer Analyse kompletter Fälle als Sensitivitätsanalyse.

Statistischer Analyseplan

Primäranalyse: Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests und multivariable Cox-Proportional-Hazards-Modelle (adjustiert für Studienzentrum, Alter, TNM-Stadium, Operation, ECOG-Score usw.) werden verwendet, um das HR für OS zu schätzen. Die Proportional-Hazards-Annahme wird durch Schoenfeld-Residuen getestet.

Sekundäranalysen: Ähnliche Cox-Modelle werden auf PFS angewendet. Longitudinale Verläufe psychologischer Scores (HADS, PHQ-9, GAD-7, PSQI) werden mit verallgemeinerten Schätzgleichungen (GEE) modelliert.

Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen: Vordefinierte Subgruppen (nach TNM-Stadium, Operationstyp, Alter, Standort) werden mit Interaktionstests untersucht. Sensitivitätsanalysen verwenden alternative Definitionen von psychologischem Stress (z. B. kontinuierlicher Z-Score) und verschiedene Methoden für fehlende Daten.

Bias-Bewertung: E-Werte werden für nicht gemessene Störfaktoren berechnet. Selektionsbias wird durch Vergleich von Teilnehmern mit Abschluss vs. Abbrechern bewertet; Sensitivitätsanalysen für den ungünstigsten Fall werden durchgeführt.

Ethik und Verbreitung Das Protokoll (Version V1.4, datiert 20260302) wurde von den Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren genehmigt. Die Ergebnisse werden unabhängig von der Ergebnisrichtung in peer-reviewed Zeitschriften veröffentlicht.