Mesilato de imatinib en el tratamiento de pacientes con mielofibrosis

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmación histológica de una de las siguientes enfermedades:

  • Metaplasia mieloide con mielofibrosis (esto incluye todos los subtipos: mielofibrosis idiopática crónica o metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis postrombocitémica y pospolicitémica) o
  • leucemia mielomonocítica crónica (CMMOL) con reordenamiento t(5;12)(q31-33;p12) o TEL-PDGFRβ; los pacientes con CMMOL y t(5;7)(q31-33;q11.2) u otras translocaciones cromosómicas que resulten en la activación de PDGFR también serán elegibles
  • Los pacientes deben tener anemia (hemoglobina < 11 g/dL) o esplenomegalia palpable (medida en cm desde el margen costal, para ser elegible); los pacientes con esplenomegalia palpable también deben tener el tamaño del bazo documentado ecográficamente; también deben cumplir con los criterios de diagnóstico estándar para MMM* o CMMOL; los pacientes con MMM deben tener trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 x 10^9/L) para ser elegibles; deben ser cromosoma Filadelfia o reordenamiento (BCR/ABL) negativo
  • Los pacientes con CMMOL también deben tener el reordenamiento t(5;12)(q31-33;p12) o TEL-PDGFRβ para ser elegibles

• Los criterios diagnósticos italianos para MMM

  • Criterios necesarios

    • Fibrosis difusa de la médula ósea
    • Ausencia del cromosoma Filadelfia o reordenamiento BCR-ABL en células de sangre periférica

  • Criterios opcionales

    • Esplenomegalia de cualquier grado
    • Anisopoiquilocitosis con eritrocitos en forma de lágrima
    • Presencia de células mieloides inmaduras circulantes
    • Presencia de eritroblastos circulantes
    • Presencia de grupos de megacarioblastos y megacariocitos anómalos en secciones de médula ósea
    • metaplasia mieloide

  • El diagnóstico de MMM es aceptable si están presentes las siguientes combinaciones

    • Los dos criterios necesarios más otros dos criterios opcionales cuando hay esplenomegalia O
    • Los dos criterios necesarios más otros cuatro criterios opcionales cuando no hay esplenomegalia
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia o radioterapia previa, incluida la irradiación esplénica; también se permite el tratamiento previo con eritropoyetina, GCSF o esteroides androgénicos; no hay límite para el número de regímenes anteriores recibidos; deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia, radiación u otra terapia previa
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X límite superior institucional de lo normal a menos que se deba a una enfermedad
• Creatinina sérica < 2 X límite superior institucional de lo normal
• Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando porque STI-571 a la dosis terapéutica recomendada puede ser perjudicial para el feto en desarrollo o el recién nacido; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro; Dado que las interacciones con los anticonceptivos orales no se pueden excluir en la actualidad, los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar emplear un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el estudio y hasta 3 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para CMMOL:

  • Monocitosis persistente en sangre periférica > 1 x 10^9/L
  • Ausencia del cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR/ABL
  • Menos del 20 % de blastos en la sangre o la médula ósea

  • Displasia en uno o más linajes mieloides; si la mielodisplasia está ausente o es mínima, aún se puede hacer el diagnóstico de CMML si se cumplen los otros criterios (1-3) y:

    • Una anomalía citogenética clonal adquirida está presente en las células de la médula
    • La monocitosis ha sido persistente durante al menos 3 meses.
    • Se han excluido otras causas de monocitosis.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a STI-571
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque STI-571 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con STI-571, STI-571 no debe administrarse a pacientes que están amamantando
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con STI-571; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Dado que la warfarina se metaboliza a través del sistema CYP450 y que STI-571 puede presentar hemorragia gastrointestinal, no se permitirá la anticoagulación terapéutica con warfarina en pacientes que participen en este estudio; como alternativa, la anticoagulación terapéutica se puede lograr usando heparina de bajo peso molecular (p. Lovenox) o heparina