Imatinib mesilato nel trattamento di pazienti con mielofibrosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere conferma istologica di una delle seguenti malattie-

  • Metaplasia mieloide con mielofibrosi (questo include tutti i sottotipi: mielofibrosi cronica idiopatica o metaplasia mieloide agnogenica, mielofibrosi post trombocitemica e post policitemica) o
  • Leucemia mielomonocitica cronica (CMMOL) con riarrangiamento t(5;12)(q31-33;p12) o TEL-PDGFRβ; saranno ammissibili anche i pazienti con CMMOL e t(5;7)(q31-33;q11.2) o altre traslocazioni cromosomiche risultanti nell'attivazione di PDGFR
  • I pazienti devono avere anemia (emoglobina < 11 g/dL) o splenomegalia palpabile (misurata in cm dal margine costale a idoneo); i pazienti con splenomegalia palpabile devono avere anche le dimensioni della milza documentate ecograficamente; devono inoltre soddisfare i criteri diagnostici standard per MMM* o CMMOL; i pazienti con MMM devono avere trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10^9/L) per essere eleggibili; devono essere cromosoma Philadelphia o riarrangiamento (BCR/ABL) negativo
  • I pazienti con CMMOL devono anche avere il riarrangiamento t(5;12)(q31-33;p12) o TEL-PDGFRβ per essere idonei

• I criteri diagnostici italiani per MMM

  • Criteri necessari

    • Fibrosi midollare diffusa
    • Assenza del cromosoma Philadelphia o riarrangiamento BCR-ABL nelle cellule del sangue periferico

  • Criteri facoltativi

    • Splenomegalia di qualsiasi grado
    • Anisopoichilocitosi con eritrociti a goccia
    • Presenza di cellule mieloidi immature circolanti
    • Presenza di eritroblasti circolanti
    • Presenza di cluster di megacarioblasti e megacariociti anomali in sezioni di midollo osseo
    • Metaplasia mieloide

  • La diagnosi di MMM è accettabile se sono presenti le seguenti combinazioni

    • I due criteri necessari più eventuali altri due criteri facoltativi in ​​presenza di splenomegalia OPPURE
    • I due criteri necessari più altri quattro criteri facoltativi quando la splenomegalia è assente
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia o radioterapia inclusa l'irradiazione splenica; è consentita anche una precedente terapia con eritropoietina, GCSF o steroidi androgeni; non c'è limite al numero di regimi precedenti ricevuti; devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla precedente chemio, radioterapia o altra terapia
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superiore normale istituzionale a meno che non sia dovuto a malattia
• Creatinina sierica < 2 X limite superiore istituzionale della norma
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento perché STI-571 alla dose terapeutica raccomandata può essere dannoso per il feto o il neonato in via di sviluppo; per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione; poiché al momento non possono essere escluse interazioni con contraccettivi orali, i pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un efficace metodo di barriera per il controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per CMMOL:

  • Monocitosi persistente nel sangue periferico > 1 x 10^9/L
  • Assenza del cromosoma Philadelphia o del gene di fusione BCR/ABL
  • Meno del 20% di blasti nel sangue o nel midollo osseo

  • Displasia in uno o più lignaggi mieloidi; se la mielodisplasia è assente o minima, la diagnosi di CMML può ancora essere fatta se gli altri criteri (1-3) sono soddisfatti e:

    • Un'anomalia citogenetica clonale acquisita è presente nelle cellule del midollo
    • La monocitosi è persistente da almeno 3 mesi
    • Sono state escluse altre cause di monocitosi

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a STI-571
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché STI-571 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con STI-571, STI-571 non deve essere somministrato a pazienti che allattano
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacocinetiche con STI-571; studi appropriati saranno intrapresi nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Poiché il warfarin viene metabolizzato attraverso il sistema CYP450 e poiché con STI-571 può verificarsi sanguinamento gastrointestinale, non sarà consentita alcuna terapia anticoagulante con warfarin nei pazienti che partecipano a questo studio; in alternativa, l'anticoagulazione terapeutica può essere realizzata utilizzando eparina a basso peso molecolare (ad es. Lovenox) o eparina