Imatinib-Mesylat bei der Behandlung von Patienten mit Myelofibrose

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologische Bestätigung einer der folgenden Krankheiten haben:

  • Myeloische Metaplasie mit Myelofibrose (dies umfasst alle Subtypen – chronische idiopathische Myelofibrose oder agnogene myeloische Metaplasie, postthrombozythämische und postpolyzythämische Myelofibrose) oder
  • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMMOL) mit t(5;12)(q31-33;p12) oder TEL-PDGFRβ-Umlagerung; Patienten mit CMMOL und t(5;7)(q31-33;q11.2) oder anderen chromosomalen Translokationen, die zu einer Aktivierung von PDGFR führen, sind ebenfalls geeignet
  • Die Patienten müssen eine Anämie (Hämoglobin < 11 g/dl) oder eine tastbare Splenomegalie (gemessen in cm vom Rippenrand bis zur Eignung) haben; bei Patienten mit palpabler Splenomegalie muss auch die Milzgröße sonographisch dokumentiert werden; sie müssen auch die diagnostischen Standardkriterien für MMM* oder CMMOL erfüllen; Patienten mit MMM müssen eine Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 100 x 10^9/l) haben, um geeignet zu sein; sie müssen Philadelphia-Chromosom- oder (BCR/ABL)-Rearrangement-negativ sein
  • Patienten mit CMMOL müssen auch die t(5;12)(q31-33;p12)- oder TEL-PDGFRβ-Umlagerung aufweisen, um geeignet zu sein

• Die italienischen Diagnosekriterien für MMM

  • Notwendige Kriterien

    • Diffuse Knochenmarkfibrose
    • Fehlen des Philadelphia-Chromosoms oder BCR-ABL-Umlagerung in peripheren Blutzellen

  • Optionale Kriterien

    • Splenomegalie jeden Grades
    • Anisopoikilozytose mit Tränentropfen-Erythrozyten
    • Anwesenheit von zirkulierenden unreifen myeloischen Zellen
    • Vorhandensein zirkulierender Erythroblasten
    • Vorhandensein von Clustern von Megakaryoblasten und anomalen Megakaryozyten in Knochenmarkschnitten
    • Myeloische Metaplasie

  • Die Diagnose von MMM ist akzeptabel, wenn die folgenden Kombinationen vorliegen

    • Die beiden notwendigen Kriterien plus zwei weitere optionale Kriterien bei Vorliegen einer Splenomegalie ODER
    • Die zwei notwendigen Kriterien plus weitere vier optionale Kriterien, wenn keine Splenomegalie vorliegt
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie, einschließlich Milzbestrahlung; eine vorherige Therapie mit Erythropoetin, GCSF oder androgenen Steroiden ist ebenfalls zulässig; es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der erhaltenen vorherigen Therapien; Seit der vorherigen Chemo-, Strahlen- oder anderen Therapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht krankheitsbedingt
• Serumkreatinin < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Die Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da STI-571 in der empfohlenen therapeutischen Dosis für den sich entwickelnden Fötus oder das Neugeborene schädlich sein kann; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen; gebärfähige Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben; Da Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva derzeit nicht ausgeschlossen werden können, müssen sich gebärfähige männliche und weibliche Patienten verpflichten, während der gesamten Studie und bis zu 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Diagnostische Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für CMMOL:

  • Anhaltende periphere Blutmonozytose > 1 x 10^9/l
  • Fehlen des Philadelphia-Chromosoms oder des BCR/ABL-Fusionsgens
  • Weniger als 20 % Blasten im Blut oder Knochenmark

  • Dysplasie in einer oder mehreren myeloiden Linien; bei fehlender oder minimaler Myelodysplasie kann die Diagnose einer CMML trotzdem gestellt werden, wenn die anderen Kriterien (1-3) erfüllt sind und:

    • In den Markzellen liegt eine erworbene klonale zytogenetische Anomalie vor
    • Die Monozytose besteht seit mindestens 3 Monaten
    • Andere Ursachen für eine Monozytose wurden ausgeschlossen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie STI-571 zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da STI-571 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit STI-571 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte STI-571 nicht an stillende Patientinnen verabreicht werden
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit STI-571 von der Studie ausgeschlossen; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Da Warfarin durch das CYP450-System metabolisiert wird und da es bei STI-571 zu gastrointestinalen Blutungen kommen kann, ist bei Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, keine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zulässig; alternativ kann eine therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (z. Lovenox) oder Heparin